王世充，字行满，本来姓支，是西域的胡人。寄居在新丰。他祖父支颓耨年纪轻轻就死了。他父亲支收跟随他的改嫁到霸城王家的母亲生活，因而就改为姓王，官职升到汴州长史。王世充广泛阅读了各类书籍，尤其爱好兵法以及卜卦算命、推算天文历法方面的学问。隋文帝开皇中叶，按战功被授予仪同三司的官职，接着提升为兵部员外郎。他善于向朝廷陈事进言，通晓各种律令条文，因而利用法律条文徇私作弊，随心所欲。有的时候有人批驳他，他就巧言诡辩文过饰非，言辞激烈，人们虽然明知他不正确又没有谁能使他认错。
隋炀帝大业年间，提升为江都丞，兼任江都宫监。当时炀帝多次巡视江都，王世充善于观察炀帝的脸色，奉承谄媚顺从他的心意，每次上朝谈论政事，炀帝总是说好。于是制作玉石雕刻和风景彩画，诈称远方的珍贵工艺品，献给炀帝讨好，因此炀帝更加宠信他。王世充知道隋朝的政局将会混乱，就暗地结交英雄豪杰，广泛收买人心，那些犯罪坐牢的人，都用曲解法律的办法予以释放，从而显示私人的恩惠。后来杨玄感叛乱，吴人朱燮、晋陵人管崇在江南起兵响应，自称将军，聚集十多万人马。隋朝朝廷派遣将军吐万绪、鱼俱罗等讨伐，没有取胜。王世充作为吐万绪等的偏将，在江都招募了一万多人马，连续进攻打败了叛军。每次打了胜仗，都算作部下的功劳，所得到的战利物品，都让给普通战士，因此人人抢着为他卖力，在平叛中他的功劳最多。
大业十年(614)，齐郡的叛军统帅孟让从山东长白山出发侵犯各个州郡，到盱眙，发展到十多万人马。王世充率领部队抵御，以都梁山为据点，设置五道营栅，敌我相对而不交战，还扬言撤退，部队表现出疲惫不堪毫无战斗力的样子。孟让耻笑地说“：王世充是个只懂法令条文的小官，哪能带兵打仗？我要活捉他，一直打到江都去。”这时当地百姓都住进了部队营垒，遍地没有东西可抢，叛军慢慢地没有吃的，又为营栅挡住道路而伤脑筋，不能向南方进军，就分兵包围王世充的五处营栅。王世充每天出兵打一下，表面装作失利，跑回营栅。像这样搞了好几天，孟让更加小看他，就慢慢分派人马到南边去搜抢财物，留下的兵力只够围住营栅。王世充知道敌人放松了警惕，就在军营中填平了灶坑，拆下了帷帐，摆设起方阵，四面朝外，拔掉栅栏出击，奋力作战，大败敌军，孟让带着几十个人悄悄逃走了，杀死了一万多人，俘虏了十多万人。炀帝认为王世充有将帅的才干谋略，又派他率领部队讨伐各个小股叛军，所到之处全部荡平。
大业十一年(615)，突厥人在雁门围困了炀帝。王世充带领江都的全部人马准备到雁门赴救国难，在队伍里蓬头垢面，痛哭得失去常态，日夜不脱盔甲，躺在草上睡觉。炀帝听到这些，认为他忠诚，更信任他。大业十二年(616)，升任江都通守。当时厌次人格谦当了多年盗匪，带着十多万人在豆子..一带活动，被太仆卿杨义臣杀掉，王世充统率部队攻打格谦的残存队伍，打败了他们。又出兵到南阳攻打卢明月，俘虏了好几万人。班师回到江都，炀帝非常高兴，亲自举杯赏赐他。到李密打下洛口仓，进逼东都洛阳，炀帝特令王世充统帅大队人马，到洛口抵御李密，前后交战一百多次，还不分胜负。炀帝又派人到部队任命王世充为将军，催促打败李密。王世充带领部队渡过洛水跟李密作战，吃了败仗，被淹死了一万多人，就率领余部返回河阳。碰上天气寒冷大雪纷飞，沿途冻死了好几万人，等到抵达河阳，只剩一千来人。王世充自我囚禁起来向炀帝请罪，越王杨侗派遣使者释放了他，召回洛阳，驻扎在含嘉仓城，收集逃散的士卒，又有了一万多人。
不久，宇文化及杀死炀帝举行叛乱，太府卿元文都、武卫将军皇甫无逸、右司郎中卢楚拥戴越王杨侗在东都洛阳继承了皇位，授予王世充吏部尚书的官职，封郑国公的爵位。元文都对卢楚等人说：“如今宇文化及杀君叛逆，仇未报耻未雪，我虽然复仇心切，但力不从心。从国家大局考虑，不如用高官笼络李密，拿国库的资财暂时利诱他，让李密去攻打宇文化及，使得两伙叛军自相残杀，宇文化及被打败后，李密的兵马必然也疲惫不堪了。再说李密的士卒得到了朝廷的奖赏，担任着朝廷官职，朝廷多跟他们建立感情，容易运用离间之计，我们的军队养精蓄锐来钻他们疲惫困乏的空子，那么李密也是可以对付的。”卢楚等人认为应当如此。当天就派使者授予李密太尉、尚书令的官职，命令他讨伐宇文化及。
李密于是向朝廷称臣，接受朝廷命令，带兵到黎阳抵御宇文化及，凡是打了胜仗就派遣使者向朝廷报捷，人们都很高兴。王世充单单对他手下的各将领说“：元文都那帮人，写写划划文官而已，我看事态的趋势，一定会被李密抓起来。再说我的部队多次跟李密作战，杀死他的父兄子弟，前前后后已经很多，一旦成为他的下属，我们这些人就没有生路了！”说这番话是为了激怒他的将士们。元文都知道后非常恐惧，跟卢楚等人商议，趁王世充上朝的时候，布下伏兵杀掉他，已经约定时间了。纳言段达平庸怯懦，害怕这事办不成功，就派他的女婿张志把卢楚等人的计谋告诉了王世充。当天夜晚王世充带领人马包围宫城，将军费曜、田..等人在东太阳门外迎战，费曜战败，王世充夺取城门冲了进去，将军皇甫无逸只身逃脱，抓住卢楚杀了。这时皇宫大门紧闭，王世充派人敲着宫门对杨侗说“：元文都他们要挟持皇上投降李密，段达得知后告诉了我，我不敢背叛朝廷，是来讨伐背叛朝廷的人哩。”开始，元文都听到发生变故，来到乾阳殿伺候杨侗，指挥部队保卫，命令将士们凭借城池抵御兵变。段达诈称杨侗的命令捉住元文都押送给王世充，一到就乱棍打死。段达又诈称杨侗的命令，打开宫门迎接王世充，王世充派人换下了宫中的全部警卫人员，然后拜见杨侗道歉，说“：元文都等人犯下说不完的罪行，阴谋制造内乱，情况紧急才采取这种办法，我是不敢背叛国家的。”杨侗跟他誓约结盟。当天，升任尚书左仆射，总管监督朝廷内外各项军务。王世充离开含嘉城，搬进尚书省官署居住，独揽朝政大权。任命他的哥哥王世恽为内史令，住进皇宫，侄子后辈都握有兵权，镇守各地城镇。
没过多久，李密打败宇文化及班师回朝，他的精兵骏马多半战死，剩下的疲劳困乏。王世充想乘机攻打他，又怕人心不齐，就借助鬼神征兆，说是梦见了周公。于是在洛水岸边修建了周公祠，叫巫师宣扬周公命令尚书左仆射赶快讨伐李密，会立大功，不然兵士们就会全部死于瘟疫。王世充的兵士多半是楚地人，习俗上相信欺骗迷惑人心的怪诞言词，大家都请求作战。王世充挑选精锐骁勇的人马，有两万多名将士，两千多匹战马，在洛水南边扎营。李密在偃师的北山头驻扎。当时李密刚刚打败宇文化及，有渺视王世充的情绪，不筑壁垒工事。王世充在夜间派遣三百多名骑兵秘密进入北山，埋伏在山谷中，命令全体将士马要喂饱，人要吃好，黎明时分进逼李密。李密出兵应战，队形还没摆好就打起来了。王世充埋伏的骑兵发起冲锋，居高临下，冲向李密的营地，放火焚烧他的军营，李密的队伍逃散了，他的将领张童仁、陈智略投降了，乘胜追击打下了偃师，李密逃跑退守洛口。当初，王世充的哥哥王世伟和儿子王玄应跟随宇文化及到东郡，李密打败宇文化及后捉住他们关在偃师城里，到这里都找到了。还拘捕了李密的长史邴元真的老婆孩子、司马郑虔象的母亲以及各个部将的后辈，对他们都进行安抚慰问，一个个单独地命令他们秘密动员父亲兄长投诚。王世充继续进军，在洛口驻下，邴元真、郑虔象等人猝然哗变接应王世充，李密带着几十个人逃往河阳，率领残部入关朝见唐高祖。王世充活捉了他的全部人马，整顿部队返回朝廷。
杨侗提升王世充为太尉，把尚书省作为他的官署，配齐属吏。王世充在官署门外张贴了三份布告：一份招聘文才学问足以帮助处理政务的文职人员，一份招聘武艺超群敢于冲锋陷阵的武职人员，一份招聘善于审理冤案、疑案的司法人员。从此呈递书函当面介绍以推荐或自荐的，每天都有几百人，王世充一概亲自考核，殷勤慰问款待。他爱搞小恩小惠，从上至下直到部队的普通士卒，都用夸饰动听的言词进行引诱。当时的有识之士见他口是心非，断定他怀有二心。王世充有一次在杨侗跟前吃他赏赐的食物，回家大吐一场，怀疑是食物中毒造成的，从此以后不再朝见杨侗，跟他不打照面了。他派遣云定兴、段达向杨侗禀奏，要求赐给衣服、朱户、纳陛、车马、乐器、虎贲、斧钺、弓矢、禾巨鬯等九种器物，发出了夺取政权的信号。
唐高祖武德二年(619)三月，杨侗只得当面发给诏书任命王世充为相国，统管百官，封为郑王，如数赐给九种器物。有一个法号叫桓法嗣的道士，自称善于解释占卜图书，于是呈上《孔子闭房记》，图画为一个男人手持竹竿赶羊，解释说：“隋朝，皇帝姓杨。干一嘛，合起来是个‘王’字。王在羊后，预示相国取代隋朝当皇帝。”接着拿出《庄子人间世》、《德充符》两篇呈递给王世充，解释说“：上篇谈‘世’，下篇谈‘充’，这就是相国的名嘛，预示您应当恩德遍布人间，顺应符命当天子。”王世充十分高兴地说“：这是上天的旨意呀。”拜了两拜接过图谶，立即任命桓法嗣为谏议大夫。王世充又捕捉各种鸟雀，把写好所谓符命的帛系在它们的颈子上，一只一只地放飞。打下这种鸟雀前来进献的人，也授予官职头衔。段达、云定兴等人把这些符命送进皇宫对杨侗展示说：“天命不是凡间小事，郑王功德很高，请您禅让皇位，仿效唐尧、虞舜的榜样。”杨侗愤怒地说“：这天下是高祖的天下，如果我隋朝的气数还没有衰竭，这种话就不该讲，如果天意要改朝换代，那还谈什么禅让不禅让？您们各位都是先帝的老臣，突然说出这种话，我真失望啊！”段达等人没有谁不流泪。王世充又派人对杨侗说“：现在国内还没有平定，必须有个年长的君主，等到天下太平无事了，恢复您这圣明的皇上。一定遵守以前的盟约，决不违背。”
同年四月，冒充杨侗发出诏书把隋朝帝位让给王世充，王世充派遣哥哥王世恽到含凉殿废除了杨侗，违法地登上了皇帝宝座，建立年号叫开明，国号叫郑。先封族人王隆为淮阳王，王整为东郡王，王楷为冯翊王，王素为乐安王。再封叔父王琼为陈王；哥哥王世衡为秦王，王世伟为楚王，王世恽为齐王。还封王琼的儿子王辩为杞王；王世衡的儿子王虔寿为蔡王；王世伟的儿子王弘烈为魏王，王行本为荆王，王琬为代王；王世恽的儿子王仁则为唐王，王道诚为卫王，王道询为赵王，王道眣为燕王；他哥哥王世师的儿子王太为宋王，王君度为越王。立儿子王玄应为皇太子，封儿子王玄恕为汉王。王世充每当接受群臣朝见处理政务，都要情意恳切地指教一番，语言重复，千头万绪，朝廷所有侍奉他的官员，都为他的频繁差遣而疲惫不堪。他有时带上几个随从人员到通衢要道上巡视，并不布置警戒禁止行人，百姓只让让路就行了，拉紧马缰慢步行走，对百姓们说“：以往的皇帝高坐在宫廷里头，民间的情况，无法了解透彻。我王世充不是贪恋皇位，根本目的是要挽救艰危的时局，我现在应该像一个州刺史，每件事情都要亲自处理，应该跟黎民百姓一起评论朝政得失。担心宫门禁令有着限制，大家的意见传不进去，如今在顺天门外安置座位处理政务。”又命令在西朝堂受理诉讼案件，在东朝堂听取批评建议。于是呈递书信陈述意见，每天有几百人，书信奏疏已很烦杂，考虑难得周全，几天之后就不再出宫。
同年五月，王世充的礼部尚书裴仁基以及他的儿子左辅大将军裴行俨、尚书左丞宇文儒童等几十人商议处死王世充，再次拥立杨侗为皇帝。事情泄露，全被杀害，灭绝他们的三族。六月，王世恽趁机而鼓动王世充杀掉杨侗，以使断绝人们复辟的念头。王世充派遣自己的侄儿王行本用鸩毒杀害了杨侗，给了个称号叫恭皇帝。杨侗的将军罗士信带领一千多个士卒投降。十月，王世充率领人马向东攻占土地，打到滑州，接着带兵来到黎阳。十一月，窦建德攻入王世充的殷州，屠杀抢劫当地居民，焚烧王世充的粮仓，作为对黎阳一仗失利的报复。
武德三年(620)二月，王世充的殿中监豆卢达投降李唐朝廷。王世充见人心一天一天散失，就用酷刑严厉控制，家里有一个人逃跑，全家不论老少都株连被杀，父子、兄弟、夫妻之间只要告发就可免罪。又命令五家为一保，互相监督，如果有人全家叛逃而邻居没有发觉，四周的邻居都要处死。处死的事接连不断，人们叛逃越来越厉害，甚至上山砍柴的人，出去回来都有时间限制，弄得公家私人人人自危，都无法生活。并且把宫廷作为大监狱，只要产生怀疑，就把人家连同家属捆绑起来送进宫廷关押。每当派遣将领出外作战，也把他的亲属拘留在宫里作为人质。被囚禁的人一个紧挨一个，不少于一万人，没有食物，饥饿而死的一天几十人。王世充招兵打仗没完没了，库存的粮食很快吃光，城里的人吃人肉。有的人抓来泥土放进瓦瓮，用水淘洗，沙石沉在底下，取出浮在上面的泥浆，把糠麸掺在里头，做成饼子来吃，人人都身体肿胀而腿脚发软，一个个躺在道路上。王世充的尚书郎卢君业、郭子高等人都饿死在山沟里。
同年七月，秦王李世民率领军队进攻王世充，到达新安，王世充各城镇守军纷纷投降。八月，秦王在青城宫摆开了战斗阵式，王世充统率全部军队抵御，隔着涧水说：“隋朝末年死丧祸乱不断发生，国家分崩离析，长安、洛阳，各有管辖区域，我只想守住自己的地盘，不想向西扩展。熊、..二州的距离，相距并不遥远，如果想要得到，难道不是想要就要的事？我愿结为友好邻邦，所以没有这样做。秦王您才是对我大举突然袭击，老远地跑到我的地盘上来，靠着三崤山的崎岖小道，千里迢迢运送粮草，在这种情况下出兵征战，我还看不出那怎么能取胜。”太宗李世民对王世充说：“全国各地，都接受我大唐制度，只有你先生执迷不悟，单单地阻止我大唐的声威教化。东都洛阳的百姓，一再请求我皇家军队，我关中的正义之师，感怀恩德愿尽力拼杀。皇上几次没有答应百姓的请求，这次才出兵讨伐有罪的人来抚慰天下民众。你如果变祸为福前来投降，那么富贵就有保障，如想抗拒，就没有时间多说了。”王世充无话回答。太宗分头派遣各路将士进攻王世充的城镇，一打就胜。九月，王君廓攻克王世充的頧辕县，一直向东攻占到管城才返回，于是河南的各个州县纷纷投降归附。窦建德自从进犯殷州之后，就跟王世充结下了深深的怨恨，断绝了联系。十一月，窦建德又派人去讲和，并且表示愿意援助王世充。王世充就派遣他哥哥的儿子王琬和内史令长孙安世回访，请求出兵援助。
武德四年(621)二月，王世充率领军队出方诸门，跟李唐朝廷的军队对抗，王世充的军队败退，李唐朝廷的军队乘胜追击，在城门外驻守，王世充的步兵不能进城，惊恐溃散向南逃跑，李唐朝廷的军队追杀了几千人，俘虏了五千多人。王世充从此以后不敢再出城，只是环城固守，等待窦建德的救援。三月，秦王在武牢活捉了窦建德和王琬、长孙安世等人，回到洛阳城外把他们给王世充观看，并且派长孙安世进城，让他去讲失败的情况。王世充惊慌疑惑，不知道怎么办，打算冲出包围，向南逃往襄阳，跟将领们商议，都不应声，只得统领文武官员到秦王的军营门前请求投降。于是没收王世充库存的财物，颁发赏赐秦王的官兵。王世充的黄门侍郎薛德音由于在他草拟的文书中写了大不恭敬的话，最先杀掉，接着拘捕王世充的同党段达、杨汪、单雄信、阳公卿、郭士衡、郭什柱、董浚、张童仁、朱粲等十多人，都绑赴洛水的小洲上斩首示众。
秦王把王世充带到长安，高祖历数他的罪行，王世充回答说：“按照我的罪过，实在是死有余辜，但您的爱子秦王曾许诺不杀我。”高祖于是释放了他。他和哥哥王絏、老婆、孩子一起流放蜀州，正准备动身，就被仇人定州刺史独孤修杀死。他的儿子王玄应和哥哥王世伟等人在流放途中阴谋叛乱，受了死刑。王世充从篡夺杨侗的帝位，共三年时间就灭亡了。