韩休，京兆长安人。伯父韩大敏，在武则天称帝之初为凤阁舍人。当时梁州都督李行褒为部下诬告，说他有反意。武则天令韩大敏到梁州审理。有人对韩大敏说“：李行褒是李姓的近属，太后的本意就是要除掉他们，你不小心而违逆了她的旨意，祸将不小，不可不为自身考虑。”韩大敏说“：哪里有求自身安全而陷人非罪的？”竟上奏为李行褒申雪。武则天又命御史复审，便构成其罪。韩大敏因审案失情而有罪，这一罪与知反不告等同，因此赐死于家中。韩休的父亲韩大智，官至洛州司功。
韩休早年，词学很好。初应举，授桃林县丞。又在举贤良时，唐玄宗亲自在春宫问国政治理，韩休与校书郎赵冬曦同时中举人，授左补阙。不久被任为主爵员外郎，历任中书舍人、礼部侍郎，兼主管制诰，后外任虢州刺史。当时虢州因地在两京之间，皇上总在京都或东都，是最近的州，所以常常被支派税草来充实未用的马厩。韩休奏请税草能均配各州，中书令张说驳道：“如果独免虢州，就要移给另外的州，作为地方官欲为私惠，就国情而论本来不可依从。”于是下令不许。韩休又将上奏，僚吏说：“连续上奏一定会违逆执政之意。”韩休说“：为刺史不能救百姓之弊，怎么来治政！如一定会逆上得罪，我也心甘情愿。”韩休竟坚持提出而获免治罪。过了一年多，以母丧离职，坚持陈述诚心要求终丧礼，得到同意。守丧完，韩休授工部侍郎，仍主管制诰，升迁尚书右丞。
开元二十一年(733)，侍中裴光庭去世，玄宗令肖嵩推荐贤人来代替裴光庭。肖嵩很是称扬韩休心志和品行，于是便拜黄门侍郎，任代理宰相。韩休生性耿直，不会趋炎附势，任职后，很符当时民望。不久，有万年尉李美玉得罪，上特令流配岭外，韩休上奏说：“李美玉小官，所犯的又不是大罪，现今朝廷有大罪，尚不能去，怎么能舍大而取小呢！臣窃以为金吾大将军程伯献，恃皇上的恩宠，任职贪图财利，住宅车马，超越身份过分放纵。臣请先出程伯献，然后给李美玉治罪。”玄宗开始不同意。韩休坚持提意见“：李美玉这样的小官都不能容，那么像程伯献这样的巨猾怎能不问！陛下如不出程伯献，臣就不敢奉诏流放李美玉。”玄宗认为韩休率直忠诚，就同意了。当初，肖嵩认为韩休柔和易控制，所以引荐他。韩休既主政事，对肖嵩的意见多有矫正，于是他与韩休不和，宋王景闻知说“：未料道韩休竟能如此，这真是仁者之勇啊！”
这年夏天，韩休加银青光禄大夫的职称，十二月，调任工部尚书，罢免宰相职务。开元二十四年(736)，调任太子少师，封宜阳子。开元二十七年病卒。年六十八岁。追赠扬州大都督，谥号文忠。宝应元年(762)重赠太子太师。