裴冕，河东人，是河东的望族。天宝初年(742)，凭藉门荫关系再升为渭南县尉，以精明强干闻名。御史中丞王钅共充任京畿采访使，上奏任他为判官。升为监察御史，担任殿中侍御史。冕虽然不学无术，但恪守职责通晓明达，处事果断，钅共非常信任他。到了钅共获罪伏法，此时宰臣李林甫窃取大权，人们都很怕他，钅共有宾客及辅佐之士数百人，都不敢偷看钅共的住宅。冕只身一人收拾钅共的尸体，亲自护丧，埋葬在近郊，冕由于此事而知名。河西节度使哥舒翰奏表任他为行军司马，多次升为员外郎中。
玄宗幸驾到蜀，走到益昌郡时，遥诏太子担任天下兵马元帅，任冕为御史中丞兼任左庶子，为他的副职。此时，冕担任河西行军司马，授予御史中丞，诏令赶赴朝廷。在平凉遇见太子，陈述当时的形势，劝他到朔方去，赶快进入灵武。冕与杜鸿渐、崔漪等人劝说道：“自主上在大位上静心管理，现在幸驾到蜀，宗社神器必须有所归宿，天意人事不能固持违反。如果徘徊退让，将失去众多人心，那么大事将去了！我们做臣的都知道这些，何况贤人智者呢！”太子说：“在南方平定贼寇，迎接皇上，然后退让仍做太子，侍膳左右，不是很快乐吗？你们为什么说这样不好呢？”冕和杜鸿渐又进言说：“殿下凭借多年圣贤的资历，有统治天下的仪表。元贞万国，二十多年，忧虑启望圣贤，正在今日。殿下手下的六军将士，都是百姓，日夜思念还乡。大军一旦离散，不可能再聚集，不如因此抚慰随从众心，我们都愿以死相恳求。”大约向殿下进言奉劝五次，于是依从。肃宗即位，来评定策略功劳，冕升为中书侍郎、同中书门下平章事，依靠他来从政。
冕性格忠诚勤勉，全身心奉公逐渐取得人心。却不识大体，由于聚集钱财，于是命令卖官封爵，规定尼僧道士，以储积钱财为事务。有不愿意者，以法制处理，其官爵价格越来越低，此事变成了坏事。肃宗幸驾凤翔，罢免了冕的职务，任右仆射。两京平定后，以功劳封为冀国公，实封五百户。不久加授御史大夫、成都尹，充任剑南西川节度使。又入朝廷任右仆射。永泰元年(765)，与裴遵庆等人一并在集贤院待制。
代宗需求旧臣，升冕兼任御史大夫，充任护山陵使。由于宠臣李辅国权势很大，冕准备依附于他，于是上表推荐与辅国所亲善的术士中书舍人刘火亘充任山陵使判官。火亘获罪伏法，冕因受牵连贬为施州刺史。几个月后，移任他为澧州刺史，又升为左仆射。元载掌权，当初载任新平县尉时，王钅共将此辟为巡视范围内，冕经常推荐载，载非常感激冕。适逢宰臣杜鸿渐死了，载于是推荐冕替代他。冕此时已经衰老，载由于是冕顺从自己，引荐他为自己同列。在受职的时候，冕高兴得跌倒在地，载快步扶起他，代他向皇上谢恩。冕兼任掌管兵权留守之任，俸禄每月二千多贯。性情爱好奢侈，喜好豪华车服及山珍海味，在枥的名马，价值数百金的有十几匹。每次宴请宾客朋友，滋味品数，坐客中间有的人根本不知道馔肴的名称。自己创建的头巾，其形状新奇，而在市场被仿效，称为“仆射样”。当初替代鸿渐时，小吏将俸禄文本念给他听时，冕对子弟们喜形于色，其好钱财大多如此。任职不满月，在大历四年(769)便死了。皇上悼念他，辍朝三天，赠予太尉，赠帛五百匹、粟五百石。