庾亮字元规，明穆皇后之兄。父亲庾琛，事迹在《外戚传》中。庾亮姿容俊美，善于言谈议论，又喜好老庄之学，为人严肃庄重，一举一动遵礼而行，即使闺阁之中，也并不需严教而自守礼法。当时人们将他和夏侯玄、陈群相比。十六岁时，东海王司马越要辟他为掾，没有接受，随其父住在会稽，俨然自守。人们都有些顾忌他的方正严峻，不敢随便接近他。
元帝为镇东大将军时，闻庾亮之名，辟为西曹掾。到相见时，看到庾亮的仪表风姿，大喜过望，非常器重，并要聘庾亮之妹为太子妃，庾亮反复推辞，元帝不许。又转任丞相参军。参预讨华轶有功，封为都亭侯，再转参丞相军事、掌书记。晋室中兴之初，拜为中书郎，领著作，侍讲东宫。其所讲授和解释的内容，多被人们称许。他和温峤同为太子的布衣之交。当时元帝正以刑法之术治乱世，以《韩非子》赐太子，庾亮认为申不害韩非子的刑名权术之学，严厉苛刻有伤礼义教化，不应多留心这些东西，太子也很赞同。后又迁给事中、黄门侍郎、散骑常侍。当时王敦在芜湖，元帝叫庾亮前去拜访商讨国事，王敦与庾亮交谈，不觉移动座位靠近庾亮，下来后叹道：“庾元规之贤能，远远超过了裴危页呀。”于是表为中领军。
明帝即位，让庾亮担任中书监，庾亮上表推辞说：
臣凡庸浅陋，从小就没有什么特殊的操节。先前因为中原变故，家乡丧乱，随着先臣南来求有道之主的庇护，只为逃难避祸求食而已，没想到会有这意外之福，交上这样的好运。先帝登基以来，给予我非同一般的垂顾，既以国之良士相待，又结为姻亲。遂使我置身于亲信恩宠之列，一次又一次地享受到不该得到的待遇。我从二十岁时，就有了清静濯缨之志，沐浴着礼乐风教。后频繁出入朝廷省绑之中，进而执掌天子六军。十余年的时间，地位已超过了许多前辈贤达。未建功劳却倍受恩遇，没有人能和我相比了。普普通通的人命定薄禄，若获福太过，将会带来灾祸，知足而止的原则，我当牢记遵守。如果贪图荣华昧心升迁，一天又一天，就会招来别人的指责怨谤，也会使朝廷名誉受损。开始想把这些想法上陈于皇帝，而逢先帝驾崩，这区区诚心，也未能上达圣听。
陛下登位，理圣明之政以图新，宰辅贤明，臣僚正直公允，政清民安的颂歌，要执政者大公无私才会出现。而圣上还在不停地施恩，又要臣任中书监之职。臣若接受此职，则会向天下昭示陛下任人以私。为什么这样说呢？臣是陛下皇后之兄长，姻亲之嫌，与骨肉兄弟中表之亲不同。圣上虽然是至公无私，圣德贤明，然而世间道德沦丧，自会出来一些看法。悠悠天地之间，人们都私待自己的姻亲，人人都有这种私心，则天下哪还有以公待之的事呢。所以前汉后汉都是抑后党而朝廷平安，重用姻亲而导致危难。如果西汉吕、霍、上官、丁、赵、傅、王七族及东汉窦、邓、阎、梁、窦、何六姓都非外戚姻亲，而是和其他臣僚一样平等晋升，即使不能全部保全，也决不会全部败亡。今天本朝的败亡者，更是由于对姻亲的宠信。
臣遍观普通门第之人立世，朝中无朋党，时望无攀援，立足之根本既轻又薄。这种人只要没有大错，人们都能见容。至于外戚，依靠着帝王，有势逢时，根深枝粗。一旦居权重之位，四海之人侧目而视，一有失误，罪不容诛。自身招来祸殃，国家也以此为弊端。这是什么原因呢？因为姻亲之间的私情人人都难以避免，所以无亲无故的被提拔大家都信服，而姻亲升迁人们不免要起疑心。疑惑积存于百姓心中，其灾祸也就开始形成于深闺之内了。这是历朝历代的教训，真令人为之寒心。万物之不能畅通而行的事，圣贤不会去改变它。违背众意求得一寸之进，不如避嫌以明至公之道。现在就凭我这浅薄之才，内为腹心之臣，外握统兵之权，以求治理天下，实在是不可能，由此而招祸，倒是立而可待。虽陛下丞相了解我的状况，朝廷百官也知道其中真情，但我能够挨门挨户去向天下人解释吗？能让他们都对此坦然不疑吗？
富贵荣华，臣也不是不想要；刑罚贫贱，臣也不是愿接受。今天恭敬从命则安乐，违命不从则愁苦，臣虽愚笨，为何偏偏要背时违命，自讨苦吃呢？实在是看到前代的教训，才权衡利弊呀。我自身不值得珍惜，但不可以此误国，所以才诚恳地屡陈心愿。我这微薄的诚意，未能得到陛下的理解，忧郁惶恐不知所措。望陛下以天地日月般的明鉴，理解我的愚忠，臣就是身死也如活在世上一样了。
此疏奏上后，明帝依从了庾亮所请，此事作罢。
王敦萌生叛逆之心后，内心中忌恨庾亮，而外表上却很敬重他。庾亮担心忧郁，以病而去官。接着又代替王导出任中书监。王敦起兵后，朝廷加封庾亮为左卫将军，与诸将一起抵抗王敦的部将钱凤。沈充败走吴兴时，又授庾亮持节、都督东征诸军事，率兵追击沈充。王敦之事平息后，以功被封为永昌县开国公，赐绢五千四百匹，庾亮坚决推辞不接受。转任护军将军。
明帝病重时，不想见人，群臣都无法进见。抚军将军、南顿王司马宗，右卫将军虞胤等人，平时为明帝所亲爱，现与西陽王司马..勾结图谋不轨。庾亮径直进入明帝寝宫见帝，痛哭流涕不胜悲哀。接着严肃地陈述了司马..和司马宗等人将要谋废大臣，然后由他们共同辅政，社稷安危与否，就将决定于今日。庾亮言辞恳切，明帝因而感悟，使庾亮随他一起入殿升御座，庾亮和王导一起受遗诏辅佐幼主。加庾亮为给事中，转中书令。太后临朝摄政，一切政事由庾亮决策定夺。
先前，王导执政，以宽和之政甚得众心，庾亮则执政严厉任法，因而大失人心。再加上先皇明帝遗诏中褒扬大臣，没有列上陶侃、祖约，陶侃、祖约怀疑是庾亮删除了遗诏上的有关部分，就说了一些有怨气的话。庾亮担心会引起内乱，于是派温峤出镇江州以为声援，又修石头城以作防备。当南顿王司马宗再次图谋废除执政大臣时，庾亮杀了司马宗并废其兄司马..官职。司马宗，是皇室亲属，司马..，是朝廷皇族中元老，且又为先帝之太保，天下都认为庾亮是在铲除宗室。
琅王牙人卞咸，是司马宗之党，和司马宗一起被诛。卞咸之兄卞阐逃走投奔了苏峻，庾亮以符节令苏峻交出卞阐，苏峻却将卞阐隐藏保护起来。苏峻多收纳一些亡命之徒，专以威刑治众，庾亮知道苏峻必会作乱，就征他入朝任大司农。满朝都认为不可这样，平南将军温峤数次上书制止，庾亮俱不采纳。苏峻于是同祖约一起举兵反叛。温峤听说苏峻不接受朝廷诏命，便要领兵东下守卫京都，三吴之地也要起义兵来护卫，庾亮都不同意，而写信对温峤说：“我担忧西边甚于担忧历陽，请足下千万不要越过雷池一步。”既而苏峻部将韩晃进犯宣城，庾亮派人抵抗，不能取胜，苏峻乘胜兵临京都。朝廷下诏，假庾亮节、都督征讨诸军事，与苏峻战于建陽门外。军队还未进入阵地，士兵们都弃甲而逃。庾亮乘小船向西去，乱兵到处抢掠，庾亮以弓箭左右射敌，不料失误射中了船上的舵工，舵工应弦而倒，船上众人大惊失色准备各自逃命。庾亮镇定自若，慢吞吞地说：“这双手怎样才能射中敌人呢？”大家这才稍稍心安。
庾亮带着三个弟弟庾怿、庾条、庾翼向南去投奔温峤，温峤素来敬重庾亮，虽然是败退投奔而来，还是准备推举他为都统。庾亮推辞，和温峤一起推举陶侃为盟主。陶侃来到寻陽，仍因遗诏之憾不满庾亮，当时人们议论陶侃会杀掉执政大臣以谢天下。庾亮非常害怕，等见到陶侃时，引咎自责，风神度量令人佩服。陶侃也就释然不怪了，他对庾亮说：“你修石头城来防备老夫，怎么今天反过来又求我呀！”在一起宴饮闲谈了一整天。庾亮吃薤菜时，留下薤白，陶侃问：“为何要这样？”庾亮说：“因为薤白可以再种。”陶侃于是为之赞叹说：“庾元规不仅是风流倜傥，也有为政的实际才能啊。”
到达石头城，庾亮派遣督护王彰讨伐苏峻之党张曜，反被张曜打败。庾亮将印玺符节文书送到陶侃那里谢罪，陶侃回答说：“古人三败，君侯才败两次。现在是紧急关头，不应当计较这些。”又说：“朝廷政出多门，才产生国家的灾祸。自从王室丧乱以来，岂是苏峻一人为患。”庾亮率二千人坚守白石垒，苏峻步兵万余人，从四面围攻，士兵都感到恐惧。庾亮激励全军将士，拼死奋战，苏峻只好退兵，庾亮随后追击斩杀敌人数百。
苏峻之乱平息后，成帝来到温峤的船上，庾亮得以进见成帝，哽咽悲泣，诏群臣与庾亮一起升座而坐。第二天庾亮又来稽首谢罪，请求赐归，准备带全家远投山林江海。成帝派尚书、侍中拿手诏来安慰道：“这是国家社稷之灾难，不是舅舅的责任。”庾亮上疏说：
臣是凡夫俗人，没有经世之大才，只因是皇亲，才累次获得不该有的职位，这样得到的越多，天下对我的议论怨谤也越多。皇家正值多灾多难之际，我未敢抽身告退，于是听从朝廷派遣辗转奔波，不管安闲烦劳以尽职守。先帝病重之时，臣奉侍医药，在临终受命，接受遗诏安排后事，这并不是因臣有德有才，都是因为我是亲戚的缘故。臣知道自己担当不了这样的重任，但不敢违背先皇的旨意。就是普遍百姓相交都还有寄托之情，何况这是君臣大义，是自然之道，哀痛眷恋，不能违命。先帝当年恩顾于臣，情同布衣。皇恩深重，而臣命是轻，于是因感遇而忘身。再加上陛下年幼，尚且亲理万机，治理内外，臣处在这个地位上，只能是激励驱驰，不敢有一点马虎。虽然知道这也无济于事，但只能这样以死报效。自己才能低职位高，知进忘退，倚宠骄盈，都不自觉地表现出来。我进不能安抚朝廷内处，退不能崇贤敬长，才使行四海有所离心，诽议四起。
祖约、苏峻忍受不了对我的愤恨，肆意逞凶，这都是由于臣才引起的。社稷震荡，宗庙废毁，而且使陛下陷于困顿之中，陛下几年谨慎辛勤，为天下之事劳心费神，抑郁忧愁，这都是臣造成的，是臣的罪过。朝廷将我寸斩之，屠戮之，都不足以向祖宗七庙谢罪；臣就是身化为灰，被灭九族，也不足以平四海对我的怨恨。臣对不起国家，其罪实大，为天地所不容。现陛下怜惜不加诛戮，执法部门也宽容不予追究。从古到今，哪有不忠不孝像臣这样的人。不能北门伏诛、苟延残喘，就是活着，也和死了一样，朝廷还有什么理由将我放在人臣之列，我自己又有什么颜面置身于人臣之中。
臣欲自投草泽之中，是出于悔过愧疚之心，而陛下诏书称其为独善其身。圣旨没有体察到我的本意，是加重了我的罪责。愿陛下纠正先朝任用我的失误，虽然宽大为怀，保全性命，但应予以弃置，任其自存自灭，则天下就会知道朝廷奖惩劝戒的纲纪了。
疏奏上后，成帝下诏说：
所言恳切凄恻，令人读之感叹，实在是舅舅处在为天下责难的位置，你已把道理都说尽了。如果天下都不明大义，你所遵循的理既是完全正确，又何必要改变人们固有的观念呢！
叛贼苏峻作乱，其横暴连书史都没有这样的记载。是为天地所不容，人神所共怒。他今年不反，明年当反，这是人人都知道的。舅舅与诸位大臣毅然召他入京，正是不能容忍他的无礼于君。论情论理，怎么能说是不忠的行为呢？若说是你自己率兵征讨，导致失败，应该绳之以法，以严肃国法，倒有道理。可舅舅又求告方镇，合众席卷而下，舅舅亲着甲胄，使逆贼苏峻枭首伏诛。大事既平，天下安定，使我司马衍得以返朝，社稷复安，宗庙有奉，这难道不是舅舅和两三位重臣忘身奋战的结果吗！正要按功奖赏，怎能去计较以前的过失呢。
况且天下大乱民生艰难，死者万计，又与强敌隔江对峙。舅舅当上奉先帝的托嘱之旨，共渡艰难，使我司马衍这个不懂事的孩子有所依靠，则是天下的大幸。
庾亮准备退隐江湖，自暨陽向东走。成帝下诏让有司挡住舟船。庾亮又请求在外镇效命，于是出为持节、都督豫州、扬州之江西宣城诸军事、平西将军、假节、豫州刺史、领宣城内史。庾亮接受任命，出镇芜湖。
不久，后将军郭默占据湓口反叛，庾亮上表请求亲自征讨，于是以本官再加征讨都督，率将军路永、毛宝、赵胤、匡术、刘仕等步骑二万，会合太尉陶侃一起消灭了叛军。返回芜湖，不接受朝廷的封赏。陶侃写信给他说：“赏罚升降，是国家的信义，很奇怪你这样矫情要独为君子吗？”庾亮回答说：“元帅指挥，武将们效命，我有什么功劳呢？”坚决推辞不接受赏赐。晋号为镇西将军，又推辞。当初，以诛讨王敦之功，封为永昌县公。庾亮一次一次的辞让，数十次上疏，最后朝廷才许之。陶侃死后，迁庾亮为都督江、荆、豫、益、梁、雍六州诸军事，领江、荆、豫三州刺史，晋号征西将军、开府仪同三司、假节。庾亮固辞开府之衔，迁移到武昌镇守。
其时王导辅政，皇上年幼，局势艰难，只维持着大体的局面，顾不上细小的事务，所委派的赵胤、贾宁等诸将，都不守法，大臣们为之担忧。陶侃曾准备起兵废除王导，但郗鉴不同意，这才罢了。现在，庾亮又想率众废黜王导，于是写信给郗鉴，陈述王导的过错，征求郗鉴的意见，郗鉴仍不同意，此事只好作罢。
其时石勒刚死，庾亮有恢复中原的计划，于是将豫州刺史之职授予辅国将军毛宝，让他与西陽太守樊峻领一万精兵，共守邾城。又以陶称为南中郎将、江夏相，率部曲五千人进入沔中。庾亮之弟庾翼为南蛮校尉、南郡太守，镇守江陵。以武昌太守陈嚣为辅国将军、梁州刺史，进入子午道。又派遣一支偏师伐蜀，进到江陽，抓住了伪荆州刺史李闳、巴郡太守黄植，送到京师。庾亮率大军十万，占据石城，为诸路大军的后援，于是向朝廷上疏说：“蜀中和胡虏两大寇凶暴日甚，他们内部相互拼斗，众叛亲离。蜀贼虽弱而胡寇尚强，我们一边屯田一边防守，作为进取的准备。襄陽北接宛城许昌，南有汉水为屏障，其险足以自固，其地出产丰富可以足食。臣应移镇于襄陽之石城下，并派遣诸军遍布江沔。有几年时间，士卒得以操练，一有机会齐头并进，直逼河洛。一旦举事，使人们知其胜负存亡，开通回归善良的道路，宽恕那些被威逼而降敌之人的罪行，应天时，顺人情，诛逆贼，雪大耻，这是圣朝的头等大事。愿陛下批准我的计划，支持我的这一事业。淮、泗、寿陽之地也应分兵进据，臣将予以筹划部署。请朝廷公卿审议，以定其经略之策。”成帝让臣下商议此请。当时王导和庾亮的想法相同，郗鉴认为物质准备不充分，不可贸然行事。庾亮又上疏，准备迁镇襄陽。正值敌人进犯邾城，毛宝败退，投水而死。庾亮谢罪，自贬三级，降为安西将军。朝廷下诏让他恢复原职。接着又拜为司空，其余官职依旧，庾亮推辞不受。
庾亮自从邾城失陷后，忧闷成疾。王导死后，朝廷征召庾亮为司徒、扬州刺史、录尚书事，又推辞不受，成帝答应了。咸康六年(340)去世，时年五十二岁。追赠为太尉，谥号为“文康”。吊丧时，成帝车驾亲往。下葬时，又赠永昌公印绶。庾亮之弟庾冰上疏说：“臣了解以前的一些事情，也曾听庾亮对我们说过，这些事一直耿耿于心。这才多次向朝廷陈请，已将近十年了。庾亮哪里只是好谦让而不恭从所命，看看昔日灾祸出在身边，有先帝神武，能谋划决策，所以不费时日则寇灭乱平。论其功劳，则功归圣主，论之时运，则由于天意而非人力。至如庾亮，因为圣主英明，只说是尽了自己的责，不必论功，不必奖赏。后来的失误败绩，罪责大于以前的功劳，因此陛下下诏答应了他的奏请。庾亮实在是想着报效先帝和陛下的大恩大德，哪里想到处圣世而身殁，一点小小的志愿难以实现，国家存亡艰难，自己痛心疾首。愿陛下发出明诏，维持先前赐予的恩惠，这样庾亮当死而不朽。”成帝依从了所请。庾亮将下葬时，何充到了，感叹说：“将玉树埋于土中，使人感情上怎么受得了啊。”
当初，庾亮所乘的马匹是的颅马，殷浩认为的颅马不利于主人，劝庾亮把马卖了。庾亮回答说：“怎么能将自己的祸事转嫁给别人呢？”殷浩惭愧地退下。庾亮在武昌，殷浩和其他一些臣僚乘秋夜登南楼聚会，一会儿庾亮也来了，大家起来准备回避，庾亮慢慢地说：“诸位稍留一会儿，老夫于此处兴致不浅。”便坐在胡床上和大家一起谈笑。其行为坦率，大都如此。他三个儿子：庾彬、庾羲、庾騄。