赵昌言字仲谟，汾州孝义人。其父赵睿又，曾任使府从事，太宗任开封尹时，先任他为雍丘、太康二县令，后来官至安、申观察判官。
昌言年轻时有远大志向，赵逢、高锡、寇准都称赞他。太平兴国三年(978)，考中进士，文思非常敏捷，在考场中有声望，成为贡部的首荐。廷试那天，太宗见他辞气俊辩，又看到他父亲的名字，对身边的人说：“这人曾经任东畿宰，我的生日，他必定献上百韵诗歌祝寿，善于训导儿子，也可喜啊。”提拔录在甲科，授任将作监丞，通判鄂州。授任右拾遗、直史馆，赐给绯鱼袋。选任为荆湖转运副使，升为右补阙，正好朝廷减少副职，改任知青州。入朝任职方员外郎，主持制诰，参预修撰《文苑英华》。雍熙初年(984)，加任屯田郎中。第二年，与别的大臣共同主持贡举，不久出京任知天雄军。
当时曹彬、崔彦进、米信在歧沟失败，昌言派观察支使郑蒙上疏，请求诛杀曹彬等人。皇帝下诏表扬答复，召入京任御史中丞。太宗在金明池举行宴会，特地召他参加。检察官侍从皇上宴会，从昌言开始。
朝廷在河朔用兵，枢密副使张宏因循沉默守位而已，昌言常分条上奏边事，太宗就任命昌言为左谏议大夫，代替张宏任枢密副使，升为工部侍郎。当时盐铁副使陈象舆与昌言友善，知制诰胡旦、度支副使董俨都与昌言是同年进士，右正言梁颢曾经在大名幕府中。四人日夜在昌言家聚会。京城人说：“陈三更，董半夜。”有个受雇抄写东西的翟颍，为人险诞，与胡旦亲近，胡旦替他写大言自负的文章，让他呈给皇帝，替他改姓名为马周，以为是唐朝马周复出。他的言论多诋毁时政，自荐为大臣，列举数十人都是公辅人才，希望昌言作为内应。陈王任开封尹，侦知此事告诉皇上，诏令捕捉翟颍押在监狱里，审讯后，得到全部实情。昌言因罪被贬为崇信军节度行军司马，翟颍被杖打背部，在脸上刺字，流放到海岛，禁锢终身。
当初，太宗对待昌言有厚爱，即将用他为相。赵普以勋旧大臣重新入朝，厌恶昌言的刚愎自用，于是任命吕蒙正为宰相。几个月后，正遇翟颍一案，赵普认为昌言树立朋党，多次劝太宗诛杀他，太宗特地宽恕了他。淳化二年，起用昌言任知蔡州，过了一年，召入朝授任右谏议大夫。有人建议放松茶盐之禁，以减少漕运。任命昌言为江淮、两浙处置茶盐使，昌言极力陈说不便，太宗不听，催促昌言赴任。昌言仍固执己见，朝廷就以户部副使雷有终代替他，最终因无利而罢。
昌言重任知天雄军，赐钱二百万。大河贯穿府境，豪民依赖茭草获利，诱使奸人在堤上秘密挖草成洞，每年河水决口。昌言知道这一情况。一天，堤吏告急，昌言命令直接取豪家积聚的干草以供使用，从此没有敢谋取奸利的人。所属澶州河水决口，流入御河，河水涨溢出堤淹了府城，昌言征派府兵背土增固堤防，人数不满一千，于是搜集禁卒佐役，都迟延不进。昌言怒道：“府城即将被淹，百姓即将溺死，你们平日拿国家厚禄，打算坐视不救吗？敢不服从命令者斩。”这些人害怕得双腿发抖前去工地，不过十天府城得以保全。太宗下手诏褒奖他，召入朝授任给事中、参知政事，让他乘马快速入京，立即到中书省。
当时京城接连下雨，昌言建议把厩马分给外郡养牧。有人认为秋天防敌，不可缺马。昌言说：“边塞积有大水，敌人一定不来。”太宗听从了。不久，王小波、李顺在四川构乱，朝廷打算派遣大臣前去抚慰。昌言却请求发兵讨伐，不使叛乱滋延，朝廷议论未决。正好嘉州、眉州接连失陷，才命令王继恩等人分路进讨。昌言主持祭祀太庙，宿在太庙中，皇帝趁机在滋福殿召见他，又谋划用兵之计，于是派使者督促继恩作战。继恩统率无术，余敌未灭，握兵留在成都，军队没有斗志，郡县又有重新失陷的。太宗心里非常厌恶战争，召来昌言对他说：“西川本来是一个国家，太祖平定到今天已三十年了。”昌言知道太宗的心意，就上前谋划攻取之策。太宗高兴，任命昌言为川峡五十二州招安行营马步军都部署。昌言恳切谢绝，诏令不允许，赐给他精铠、良马，白金五千两，另外赐给手令几幅，都是讨贼的方略。自继恩以下，都受他节制。出发后，有人奏说昌言没有后代，鼻折山根，很有反相，不宜派去率兵入蜀。十天后，召宰相到北苑门说：“前几天命令昌言入蜀，我考虑后有所不便。况且四川乱贼是小丑，昌言是大臣，不宜前进。暂且命令他驻在凤翔，只派内侍卫绍钦拿着手令指挥军事，也可成功。”诏书追到，昌言已经到了凤州，留在公馆一百多天。叛乱平定后，改任户部侍郎，罢去参知政事。任知凤翔府，改任知澶州、知泾州、知延州。
真宗即皇帝位，升任兵部侍郎、知陕州，上表请求回京，朝廷不允许。不久，改任知永兴军。咸平三年(1000)，与吕蒙正、寇准一同被召回，以本官兼任御史中丞、知审官院。有人认为门资官不宜任地方官，昌言上疏，认为才与不才在乎人，岂能以寒进或世家限制，于是停止这个议论。加任工部尚书，仍兼中丞。
从前，朝廷常派台吏巡察郡臣逾越法度者，昌言建议请按照旧例，令左右巡使分别兼任此事，正好知审刑院赵安仁、判大理寺韩国华判案不公被解除职务，昌言于是上言：“审刑官应当慎重选择，从今以后，有判刑不当者，应严加惩罚，授任远地做官职，如果有罪被审不立即引伏的，允许追捕。再者天下大辟罪审判完，都分款录写上报，交付刑部详复，用刑违背理法者都应弹劾。只有开封府从未上报案件，如果审判有失，只治原勘官员的罪，知府、判官、推官、检法官都未受责罚，怎么辨明枉屈，为全国表率呢？希望从今以后按外州常例执行。”朝廷采纳这一意见。正好孟州百姓常德方告临津尉以行贿登第，事情交付御史审讯，才得知是知举王钦若受贿，昌言禀告皇上。钦若上诉自辩，诏令邢籨复审，昌言因故意歪曲事实，被夺去官职，贬为安远军行军司马，改到武胜军。
景德初年(1004)，授任刑部侍郎。请求兼任三馆职务，任命为判尚书都省。真宗到澶渊，因为盟津居险要之地，增加驻屯部队，任命他为知河阳。历任知天雄军府。境内有小盗，昌言传榜告示：“能告发盗贼者给赏，牙使立即升职。”枢密使王继英认为对付小盗不应擅自悬赏，于是诏令昌言改变榜文，有劳者等候朝旨。不久，改任知镇州，升为户部侍郎。大中祥符二年(1009)，去世，终年六十五岁。追赠吏部尚书，赐谥号为“景肃”。录用他的儿子庆嗣为国子监丞，给他俸禄让他守丧满期。侄孙允明为同学究出身。
昌言喜欢提拔后进，在荆湖掌管漕运时，李沆任潭州通判，昌言认为他有宰相之才，上表禀告朝廷。王旦主管岳州平江，昌言一见他，识其志向远大，把女儿嫁给他，后来两人都是贤明宰相。王禹翶从小官升为词职，也是昌言推荐的。
昌言好权强尚气概，当官无所顾避，所到各地以威断闻名，虽然多次遭受贬斥，从未稍稍抑损自己的威断。但是刚愎故纵，对僚吏态度傲慢，当时舆论因此看不起他。庆嗣官至太子洗马。