鲜于亻先字子骏，阆州人。他是唐代剑南节度使鲜于叔明的裔孙。性情庄重，肆力于学。考中进士，为江陵右司理参军。庆历年中，天下发生旱灾，诏令求言。鲜于亻先推究灾变所兴起的原因，又条陈当时的过失有四条，他的话切中事理。唐介与他同乡同里，向上级长官称赞他的名字，相互上奏章议论推荐。鲜于亻先大肆说左参军李景阳、枝江县令高汝士的好话，请求移荐他们，唐介越加认为他贤能。调任黟县县令，代理治理婺源县。奸民汪氏富裕而凶狠，横行乡里，因事触犯法令，众吏四面围绕着鲜于亻先下拜说：“汪氏家族败坏不少前任县令，现在不赦免，以后当遗下祸患。”鲜于亻先愤慨，立即对汪氏施以杖击，奸恶之人销声匿迹。
任绵州通判。绵州地处蜀州西部，官吏贪污成风，以致征用军队供输柴火木炭、草把豆类，卖水果蔬菜求取更多的赢利。鲜于亻先一切不取，郡守以下都效法这一做法。赵忭出使蜀州，向朝廷推荐鲜于亻先，没有及时任用。应何郯的征召，为永兴军签书判官。万年县令不称职，拘系囚犯几百人，军府派鲜于亻先前去整治，几天时间，监狱为之一空。神宗下诏书求直言，鲜于亻先任蔡河拨发官，应诏陈述十六件事，神宗喜爱他的文章。诏命亲近大臣荐举所知的人，范镇以鲜于亻先应选，被任命为利州路转运判官。
开始，王安石居住金陵，享有盛名，士大夫希望以他为宰相。鲜于亻先讨厌他沽名钓誉讨好皇帝，告诉他人说：“此人如果被任用，必定会坏乱天下。”到这时，就上书议论时政，说“：令人担忧的有一事，令人叹息失望的有二事，其他违背治体而招致百姓怨恨的，不可一一列举。”他的意思是专门指向王安石。王安石愤怒，毁谤攻击他，神宗说：“鲜于亻先有文学之才，可以任用。”王安石说：“陛下怎么知道呢？”神宗说：“有奏章在这里。”王安石才不敢说话。
开始，助役法颁行，诏令各路各自决定所役缗钱。利州转运使李瑜定为四十万，鲜于亻先争论说：“利州百姓贫困土地贫瘠，二十万可以了。”李瑜不同意，各自以其事报告朝廷。当时各路役书都没有到，神宗肯定鲜于亻先的建议，谕告司农曾布把它作为定式颁行。因而贬退李瑜，而提升鲜于亻先为转运副使，仍兼提举常平。所属百姓不请贷青苗钱，王安石派官吏查访按察，并且询问鲜于亻先不散发青苗钱的原因。鲜于亻先说：“按青苗法，愿意求取就给与，百姓自己不愿意，怎能强迫他们呢！”
左藏库使周永懿镇守利州，贪残不法，以前的使者害怕他的凶狠，不敢过问。鲜于亻先把他逮捕戴上脚镣手铐关进监狱，流放衡湘，因而请求改以文臣为太守，一并更换在朝做官的位次领县事。鲜于亻先在利州转运司共九年，官府所在地距阆中很近，姻朋亲戚交错，对待他们无所私情，各自得其欢心。苏轼称赞鲜于亻先上不妨害法令，中不废弃亲戚，下不伤害百姓，认为是“三难”。二税输纳绢绵，鲜于亻先奏请听任百姓以畸零钱交纳钱数。其后有叫李元辅的人，就改变而多取求，父老乡亲流泪说：“老运使的办法，怎么可以改变呢？”原来鲜于亻先的侄子鲜子师中也担任这一职务，所以称“老”来区分。
移任京东西路转运副使。黄河在澶渊决口，议论打算不加堵塞，鲜于亻先说：“东州汇聚水的洼地只有两个湖泊，夏秋雨多，还是溢满为害，如果放纵大河流入其中，百姓将成为鱼了。”写《议河书》上呈，神宗称许采纳。后来两路合为一路，以鲜于亻先为转运使。
当时王安石、吕惠卿当权，正直的人多不被容纳。鲜于亻先说：“我有荐举的权力，但所列举的不贤能，这是我的耻辱。”所以凡是所荐举如刘挚、李常、苏轼、苏辙、刘颁、范祖禹，都是遵守道德背离时政的士人。元丰二年(1079)，皇帝召对，任命他知扬州。神宗说：“广陵重镇，很久以来没有适合的人选，现在朕亲自选你前去，应好好治理。”苏轼从湖州赴狱，亲戚朋友都与他绝交，路过扬州，鲜于亻先前去会见，御史台官吏不准许通过。有人说：“您与苏轼相知的时间长，所有往来书信文章，应焚烧掉不要保留，不然的话，就要获罪。”鲜于亻先说：“欺骗君主背叛朋友，我不忍心做，以忠义分谴，这是我所希望的。”被检举的官吏所害，罢为主管京西御史台。
哲宗即位，念及东国被赋役所困，吴居厚掊克聚敛残害百姓，把他流窜，再次以鲜于亻先为京东转运使。司马光向朝廷建议说“：以鲜于亻先的贤能，不应让他在外朝做官。看齐鲁之地，已是非常凋敝，需要鲜于亻先前去挽救，怎样才能得到像鲜于亻先这样的一百人，分布在天下呢？”士人百姓听说他重新来到的消息，就像见到慈父慈母。召为太常太卿。侍从建议神宗庙配享祭，有人打算用王安石、吴充，鲜于亻先说：“先朝宰相的贤能，有谁超过富弼呢？”授任左谏议大夫。
鲜于亻先看哲宗年幼，首先说对哲宗言君子小人势力的一消一长的道理很详备。又说：“制举，确实是选取士人的重要方法，本朝制举之制，尤为利于得人。王安石用事当权，忌讳他人诋毁骂新政，于是废除制举这一科目。现在正搜罗俊杰贤能，清除打通言路，应恢复六科的旧制。”又请求废除大理狱，允许两省、谏官互相往来，减少特奏名举人，严格出官的制度，京东盐必须通商，恢复三路义勇以宽保甲，废除戎、泸保甲以宽民力，这些事大多施行。在职三个月，因病请求去职。被授予集贤殿修撰、陈州知州。诏满一年升为待制。闲居不久，去世，终年六十九岁。
鲜于亻先用心于经术，著《诗经》、《易断》，被范镇、孙甫所推重称许。孙复与他讨论《春秋》，认为现在求学的人不能像他这样。作诗平淡深远精粹，尤其擅长于《楚辞》，苏轼读《九诵》，认为其风格近似屈原、宋玉，自认为其水平为自己所不能及。