洪兴祖字庆善，镇江丹阳人。他年少时读《礼》到《中庸》篇，顿时领悟到性命学的原理，学习成绩和文思日益进步。宋徽宗政和年间，他考取太学上舍进士，委任为湖州士曹官，改任宣教郎。高宗这时在扬州，一切草创，选人改秩由军头司引见，自洪兴祖开始。洪兴祖被召面试，授秘书省正字官，后升太常博士。
洪兴祖上书高宗，建议朝廷收揽人心，采纳臣下的策略计谋，安定民情，宏扬国威。又议论说，国家重建，一切应该效法宋太祖。高宗绍兴四年(1134)，苏州和湖州发生了地震。洪兴祖当时为驾部郎官，应皇帝的诏令上书，明确地指陈朝廷的纪纲失误，为宰相所忌恨，被贬斥主管太平观。
后起用为广德军知军，他考察水源修建陂塘六百多处，使老百姓无旱灾之忧。又把学舍修建一新，并编定配祀孔子的先贤牌位，自十哲曾子以下列七十一人，又列先儒左丘明以下二十六人。由于政绩可观，洪兴祖被提拔为提点江东刑狱。后又为真州知州。真州当军事要冲，遭到金军的严重破坏犹未恢复。洪兴祖上任一开始，便请求朝廷免除一年的租税，得到批准。明年请求免租，又得到批准。从此，流民得到安置，生产恢复发展，开辟荒田达七万多亩。
后洪兴祖调任饶州知州。调任前，他先做了个梦，梦到自己手里拿着六把刀，醒了后说：“三把刀为益州，今增加一倍，该是饶州吧！”不久果然如此。是时秦桧掌权，谏官大多数出自秦桧门下，他们争着弹劾忠良，以讨好秦桧。洪兴祖曾为已故的龙图阁学士程王禹的《论语解》做《序》，被指控为语言中涉及到怨望朝廷，被除名编管昭州。不久逝世，终年六十六岁。第二年，皇帝下令恢复他的官，直敷文阁。
洪兴祖好古博学，自少至老，未尝一日离书。他撰写的《老庄本旨》、《周易通义》、《系辞要旨》、《古文孝经序赞》、《离骚楚辞考异》都流行于世。