蔡确，字持正，泉州晋江人，他的父亲时搬到陈州。蔡确有智慧，崇尚气节，不拘小节。他考中进士，调为..州司理参军，因受贿被告到上级。转运使薛向巡视部属，考察刑政时，想治他的罪，见他仪表秀伟，召他谈话，认为他不寻常，更宣扬他的名誉。韩绛为陕西宣抚使，看到他写的乐语，认为他是人才，就推荐给他的弟弟开封尹韩维，让蔡确任管干右厢公事，韩维离开后蔡确才到任。按规定属吏应在公庭谒见长官，蔡确不肯，接任的开封尹刘庠责问他，蔡确说：“唐代藩镇自设僚属，才有这个礼节；现在我们都侍奉皇上，是同僚，即使是旧的规定也可不用。”就请求解除官职。
王安石推荐蔡确，蔡确转为三班主簿。由于邓绾的荐举，他任监察御史里行。王韶在熙河兴治边事，借了很多公钱，秦帅郭逵弹劾他，皇上诏命让杜纯审察核实。王安石不接受杜纯的调查报告，重派蔡确审核，蔡确迎合王安石的意旨替王韶开脱，郭逵、杜纯都受到责问。蔡确善于观察君主的意图，当时，他知道神宗已讨厌王安石，就王安石乘马进入宣德门同卫士比赛这件事，蔡确立即上书论奏王安石的过错来谋求恩宠。蔡确被加官为直集贤院，升为御史知杂事。
范子渊疏导黄河工程，知制诰熊本巡视后认为不对，被范子渊所诉讼，蔡确弹劾熊本附会文彦博，熊本被罢官，蔡确代替他任知制诰、知谏院兼判司农寺。三司使沈括拜见宰相吴充谈论免役法，蔡确说沈括为朝廷大臣，见朝廷法令有不当之处，不公开讲而对执政私下谈论，是认为王安石已离开朝廷，新法可以动摇。沈括因此获罪被贬为宣州知州。
开封审理相州百姓的诉讼，事情牵连到判官陈安民，陈安民让他外甥文及甫向吴充的儿子吴安持求援，文及甫，是吴充的女婿。蔡确说事关大臣，不是开封府可以了结的，于是就转到御史台。这时官司出现在皇城，判定的事情多不与事实相应。中丞邓润甫、御史上官均考察后，和开封府的官司一样。王王圭奏请派蔡确到御史台参与办案，蔡确罗织罪名定案，邓润甫、上官均不能控制，就秘密奏论蔡确残酷掠夺囚犯。蔡确探知后，就弹劾邓润甫、上官均包庇罪犯，并假装派官吏为使臣去讯察记录囚犯的罪状，囚犯称冤，就折磨他。皇上也怀疑他滥用刑，连续派谏官和内侍审查，罪犯都害怕，说不冤，于是邓润甫、上官均都被罢官，而蔡确担任中丞，还负责司农寺，凡是常平、免役法都成于他手。
太学生虞蕃诉讼学官，蔡确十分明白这个案子，他牵连进许多朝官，从翰林学士许将以下都被逮捕，让狱卒使他们睡在一起，吃饭和上厕所都在一个屋，在前面放一个大盆，把粥饭饼肉扔在里面，用勺搅拌，就像分给狗和猪似的分给他们吃。逮捕很久也不审问，有幸受审，又没有一件事不被迫承认的。他于是就弹劾参知政事元绛受囚犯的请托，元绛被贬出朝任亳州知州，蔡确取代了他的位置。蔡确由知制诰为御史中丞、参知政事，都是靠兴起狱讼夺别人的位置而当上的，士大夫交口唾骂，而蔡确还自鸣得意。
吴充多次对皇上讲新法没好处，想稍微废除那些过分的条法。蔡确说“：曹参和萧何有矛盾，到他为丞相时，仍遵循萧何的主张。现在新法是陛下所建立的，怎能允许一个人怀怨而破坏它。”新法仍旧不改变。
元丰五年(1082)，蔡确被任命为尚书右仆射兼中书侍郎。当时富弼在西京，对皇上说蔡确奸邪不应重用。蔡确任宰相后，多次兴起罗织别人罪名的案件，官僚士大夫十分害怕不敢稍有举动。起初议论官制，大致仿照《唐六典》，不论事情大小，都由中书省取旨，门下省审核，尚书省执行，三省分班奏事，权归中书省。蔡确对王王圭说：“您任宰相时间这么长，一定能得到中书令的官职。”王王圭深信不疑。蔡确又对皇上说“：三省长官位置太高，不用设令，只让尚书左右仆射分别兼任中书、门下两省侍郎就可以了。”皇上应允。所以蔡确名义上是副相，实际专权，王王圭以左仆射兼门下侍郎，只能拱手听命而已。皇上虽按次序以王王圭、蔡确为宰相，但对他们不太尊重，多次因为小过失对他们罚金，每次受罚就去宫门谢罪。宰相受罚金去宫门谢罪，是前所未有的，人们都认为这事可耻。
哲宗即位后，蔡确转为左仆射。韩缜为宰相掌管中书，用他的两个侄子为列卿，蔡确暗示御史中丞黄履弹劾韩缜。皇上才向三省下诏，凡是取旨的事和台谏官的章疏，都要由执政同时上奏拟定，不专归中书掌管。这是蔡确害怕失去权力，又重改官制。
蔡确任永裕山陵使，灵车出发的晚上，他不在外住宿，在路上又不侍从，回来后，又不辞去山陵使的职务。御史刘挚、王岩叟接连攻击他，说蔡确有十条应该罢去的理由“：在熙宁、元丰时期，蔡确由始至终都参与了当时制造的冤案和苛政；到如今才稍微对人说：‘蔡确当时哪敢说什么！’他的意图是想巩固自己的地位，反把过错归于先帝了。”司马光、吕公著被任用后，免去烦重、苛虐的条法，蔡确说都是他自己建议的，更不被公论所容，太皇太后仍不忍心立即罢斥他。元..元年(1086)闰二月，蔡确才被罢为观文殿学士、陈州知州。第二年，因他弟弟蔡硕的事被削夺官职，转到安州，又转到邓州。
当初，神宗病重，王王圭商议立皇太子的事，蔡确和同僚们都在旁边，知道情况。蔡确见自己已得罪世人，就暗中同章..、邢恕等合谋，说王王圭心怀异志，全靠他蔡确的拥戴保护，王王圭的阴谋才没得逞。蔡确任山陵使时，韩缜告发他，但事情被逐渐地纷扰。蔡确失势后，更加怨恨，邢恕又替他往来造谣，有见识的人忧虑，没有弹劾他。
蔡确在安陆，曾游览车盖亭，并赋诗十章，汉阳知军吴处厚上奏，认为这些诗都涉及到对朝政的毁谤，认为蔡确用郝处俊在上元年间劝谏唐高宗想传位给武则天的事，来指斥太皇太后，吴处厚的话十分切中要害。于是左谏议大夫梁焘、右谏议大夫范祖禹、左司谏吴安诗、右司谏王岩叟、右正言刘安世，接连上奏请求治蔡确的罪。皇上下诏让蔡确自己解释，蔡确替自己申辩的十分完备。刘安世等又说蔡确的罪状显明，不用申辩，这是大臣在包庇他。于是就贬蔡确为光禄卿，分管南京，再贬为英州别驾，新州安置。宰相范纯仁、左丞王存因在太皇太后面前替蔡确讲情，御史李常、盛陶、翟恩、赵挺之、王彭年因不弹劾蔡确，中书舍人彭汝砺因封驳对蔡确处理的诏旨，他们都获罪被罢官。蔡确后来在贬所去世。
绍圣元年(1094)，冯京去世，哲宗去祭奠。蔡确的儿子蔡渭，是冯京的女婿，在丧礼中向哲宗诉冤。第二天，哲宗下诏恢复蔡确为正议大夫。绍圣二年，赠蔡确官职为太师，谥号“忠怀”，派中使保护他的坟墓，又在京城赏给他宅第。崇宁初年，蔡确在哲宗庙一同受到祭祀。蔡京请徽宗写“元丰受遗定策殊勋宰相蔡确之墓”赏赐给他家。蔡京和太宰郑居中不合，郑居中因遭家丧而离职，蔡京怕他被重新起用，郑居中是王王圭的女婿。当时蔡渭改名为蔡懋，蔡京让他重管先前的政事，来阻止郑居中，于是追封蔡确为清源郡王，皇上亲自书写他的碑文，立在墓前。蔡懋被升为同知枢密院事，蔡确的二儿子蔡庄为从官，蔡确的弟弟蔡硕，被赠为待制，他的女儿都被超升封爵，众女婿都当了官，贵宠震动当世。
高宗即位后，下诏列举群奸的罪状，贬蔡确为武泰军节度副使，把蔡懋流放到英州，把给蔡确的一切恩惠全部削夺，天下称快。