韦睿字怀文，京兆杜陵人。世代都是三辅地区的著名族姓。祖父韦玄，为躲避作官隐居长安南山。宋武帝入关，征召他为太尉掾，他不去就任。伯父韦祖征，在宋末作光禄勋。父亲韦祖归，任宁远长史。
韦睿侍奉继母以孝闻名。伯父韦祖征屡次作郡太守，总是带上韦睿赴任，对待他像对待自己的儿子。当时韦睿的妻兄王忄登、姨弟杜恽在家乡都很有名望，祖征问韦睿说：“你自己认为比忄登、恽二人如何？”韦睿谦逊不敢回答。祖征说：“你的文章或许稍差点儿，学识应该说超过他们。然而要说为国效力，成就功业，那谁也比不上你。”表兄杜幼文任梁州刺史，邀请他一块去。梁州地方富饶，去那里作官的大多因为受贿栽跟头，韦睿虽然年轻，却以廉洁闻名。
宋永光初年，袁靑作雍州刺史，见到他认为他不寻常，召他作主簿。袁靑到州任后，与邓琬起兵反宋明帝，韦睿请求外出到义成郡任职，因此免于和袁靑一起遭祸。屡次升迁为齐兴太守、本州别驾、长水校尉、右军将军。到了齐朝末年多生变乱，想回故乡，就请求作上庸太守。
不久太尉陈显达、护军将军崔慧景起兵反齐东昏侯，屡次逼近建邺，人心惶恐。西部人士和韦睿商讨，韦睿说：“陈显达虽然是旧将，却不是成气候的人物，崔慧景很有经验，但懦弱不能作战。天下能成就大业的人，怕是出现在我们这里了。”于是派遣自己两个儿子与梁武帝联络。等萧衍起兵，文告传到，韦睿率领本郡人伐竹造筏，兼程赶来会合，共有人二千，马二百匹。武帝见到韦睿很高兴，抚着几案说：“前日见君之面，今日见君之心，我的大事成功了。”军队打下郢州、鲁，平定加湖，韦睿出过很多主意，都被采纳。
大军从郢州出发，武帝考虑安排将领留守，却难找到人选，为难了很长时间，回头看到韦睿说：“丢弃好马而不骑，还急急忙忙到哪儿去找呢。”当天委任韦睿为江夏太守，管理郢州事务。当初，郢州城守卫抗拒梁武帝时，城中男女将近十万，闭门固守一年，染瘟疫死的有十之七八，都把尸体堆在床下，活着的人就睡在上面，每间屋里都堆满了死尸。韦睿着手清理抚恤，全都为他们安排处理停当，百姓们靠他得以安居。
武帝在受封梁王后，征召他为大理寺卿。武帝即帝位，改任廷尉，封为都梁子。天监二年(503)，改封永昌县，再改任豫州刺史，兼任历陽太守。北魏派兵来讨伐，韦睿率领本州军队赶走了他们。
天监四年(505)北侵魏国，下诏派韦睿统率众军。韦睿派遣长史王超宗、梁郡太守冯道根攻魏国小岘城，没能打下来。韦睿在魏军城防栅栏外巡视，城中忽然出来数百人在门外布阵，韦睿要攻击他们，诸将都说：“我们都是轻装前来，请回去穿上盔甲再战。”韦睿说：“魏军城中有两千多人，只要闭门坚守，就足以保住城池。现在无缘无故把人开出来，这一定是一些勇悍的人，如果能击败他们，这城就不攻自破了。”大家还是犹豫不定，韦睿指着他的节杖说：“朝廷授我这东西，不是拿来作装饰的，韦睿的法令，不可违犯。”于是挥兵出击，魏军战败，韦睿趁势加紧攻城，第二天夜里城就被攻克。遂即向合肥进军。
在此以前右军司马胡景略到合肥，但久攻不下。韦睿到后考察山川地势，说：“我听说‘汾水可以灌平陽’，就和这一样。”于是就在肥水上筑堰。很快堰成水通，战船相继开到。魏军开初分筑东西两个小城，夹合肥而立，韦睿先攻这二城。不久魏援军杨灵胤率兵五万杀到，众人害怕敌挡不住，请韦睿奏请增兵。韦睿说：“贼兵已到城下，才又去求救兵，怎么来得及，何况我们求救，他们也会增兵，‘军队致胜在于齐心协力’，这就是古人的道理。”于是和魏援军接战，战败了他们，军心稍加安定。
当初，肥水堤堰筑成后，韦睿派军官王怀静在岸边筑城守卫它，魏军攻陷了这城，乘胜杀到韦睿堤下。军监潘灵..劝韦睿退回巢湖，诸将又请求退走保住三义。韦睿发怒说：“军败将死，有进无退。”于是命令取来他的伞扇旗帜等仪仗，立在大堤下面，表示决无退却的打算。韦睿历来身体羸弱，每次作战从未骑过马，总是坐着小车督率军队。魏兵来破堤，韦睿亲自率军和他们争夺，魏军后退，于是韦睿在堤旁筑垒来守卫。又造战舰与合肥城墙一样高，四面进攻。城被攻破，俘虏万余人，所缴获的战利品，没有一点据为己有。起初，胡景略和前军赵祖悦一同参战而关系恶劣，相互陷害，景略发怒，狠咬自己的牙齿，以至把牙咬坏血流满嘴。韦睿认为将帅不和，将会招致祸患，亲自斟酒劝解景略说：“希望两将军不要再为个人争斗。”因此这次战役能够相安无事。
韦睿每天白天接应宾客和军务，夜里处理军事文书，三更就起身点灯直到天亮，尽心安抚他的部众，常常表现得好像自己做得很不够，因此投军的人争相到他这儿来。他所到之处，营房都井井有条，馆舍和防务工事也都标准规范。
合肥平定后，有诏让他班师，因为离魏军太近，怕被他们跟踪追击。韦睿令辎重都作前队，自己坐小车殿后，魏人慑于他的威名，只是远望着不敢逼近，军队得以完整无损地退回。从此就把豫州州治迁到合肥。
天监五年(506)，魏中山王元英进攻北徐州，把北徐州刺史昌义之围困在钟离，魏军拥兵百万，驻扎迤逦四十多座城池。武帝派征北将军曹景宗抗击。景宗驻军邵陽洲，筑垒守卫，不敢前进。武帝发怒，下诏让韦睿来见，赐他龙环御刀，说：“诸将有不听命令的就斩了他。”韦睿出兵自合肥直接过陰陵大泽，碰上山涧峡谷，一概马上架桥渡过。众人都怕魏军势盛，多劝韦睿慢点儿前进，韦睿说：“钟离现在已经危急得挖洞居住，背着门板去打水了。驾着车急忙赶去，还怕来不及，何况缓进呢！”十天就赶到邵陽。当初，武帝告诫景宗说：“韦睿是你们家乡的人望，要好好尊重他。”景宗见到韦睿很恭敬。武帝听到后说：“二将和睦，军队一定打胜仗。”韦睿在景宗营前二十里处，连夜挖掘长壕，扎上鹿角，把河洲截断形成城防，快天亮时营寨就筑起了。元英大惊，用棍子敲着地说：“怎么这样神速呢！”景宗怕钟离城中因危急而恐惧，就召募军士言文达、洪骐马..等带敕令入城，让他们固守城防。军士们从河底潜水，才到达东城。城里守卫一天比一天艰苦，这时才知道有了援兵，于是人人勇气百倍。
魏将杨大眼率万余骑兵来战，杨大眼勇冠三军，所向披靡。韦睿把车辆串起来连结成阵，大眼会合骑兵包围。韦睿指挥强弩二千一齐发射，洞穿魏军铠甲，杀伤很多。一箭贯穿大眼右臂，丧胆而逃。第二天早上，元英亲自率兵来战，韦睿坐白木小车，手执白角如意指挥军队，一日接战几次，元英很有点儿惧怕他的顽强。魏军夜里又来攻城，箭如雨下。韦睿的儿子韦黯请他下城去避箭，他不答应。军中惊乱，韦睿在城上厉声呵斥才安定下来。
魏人先前在邵陽洲两岸造了两座桥，树立围栅数百步，截断淮河通道。韦睿打造大舰，命梁郡太守冯道根、庐江太守裴邃、秦郡太守李文钊等为水军。碰上淮水暴涨，韦睿立刻派他们出战，一时战舰齐发，全都逼近魏军营垒。梁军又用小船载草，灌上火油，放船来烧魏军桥梁。风急火猛，敢死之士拔除木栅，砍断桥梁，水流又急，转眼之间，桥栅全被破坏。道根等人都亲身搏斗厮杀，军士们奋勇作战，喊声震天动地，无人不是以一当百。魏军大败，元英脱身逃走。魏军投水逃命淹死的有十几万，被杀的也有这么多，其余脱甲叩头求为俘虏的也有几十万。韦睿派人通知昌义之，义之悲喜交加，顾不上回答，只是一个劲儿地喊：“又活了！又活了！”武帝派中书郎周扌舍到淮河边劳军。韦睿把缴获的物资堆积在军门，周扌舍观看后，对韦睿说：“将军缴获的真和熊耳山一样高了啊！”韦睿因功晋爵为侯。
天监七年(508)，改任左卫将军，不久任安西长史、南郡太守。这时赶上司州刺史马仙王卑从北边回师，被魏人追击，三关人心惶恐。朝廷下诏命韦睿率领众军增援。韦睿到安陆，把城墙增高到两丈多，又开掘大沟，建起高高的敌楼。众人都笑他胆小，韦睿说：“不对，作将军应该有胆小的时候。”此时，元英又追击仙王卑，要雪邵陽战败之耻，听说韦睿到了才退兵，武帝也下诏罢兵。
天监十三年(514)，作丹陽尹，因公事被免职。十四年，作雍州刺史。起初，韦睿在家乡起兵，有个叫陰双光的客人哭着劝阻他。韦睿还乡作刺史，双光在路边迎接。韦睿笑着对他说：“要是听了你的话，我恐怕要在路上要饭了。”赏给他十头耕牛。韦睿对旧友从不吝惜，士大夫七十岁以上的，多授予假板县令之职，家乡人对他十分感怀。
天监十五年(516)，上表请求辞官，朝廷下诏不准以示优待。又征召他入京封为护军。赐给鼓吹一部，到宫廷内值班。韦睿在朝廷内待人恭谨，甚至从未和别人怒目对视过，武帝也很尊敬他。韦睿生性慈爱，抚养哥哥的遗孤比自己的儿子还经心，历次作官所得的赏赐，都分送给亲朋故友，家无余财。后来作护军，在家闲居无事，仰慕汉代石建、陆贾的为人，于是把他们的像画在墙上供自己观赏。当时虽已年老，有空闲了还教儿孙们读书。三儿子韦棱尤其通晓经史，当世人都称赞他的博闻。韦睿经常坐着让韦棱讲说书中内容，韦睿有时对书中的发现与解说，韦棱也赶不上。武帝当时醉心于佛教，天下人也都感染上这种风习。韦睿自以为信守恬淡寡欲，又位居大臣，不愿与世人随波逐流，所以行为大致如前。
普通元年(520)，改任侍中、车骑将军，还未任命，死在家里，享年七十九岁。死前留下话让薄葬，用平时穿的衣服装殓。武帝当天亲临吊唁，哭得很悲痛，追赠他为车骑将军、开府仪同三司，谥为“严”。
韦睿常有稀世的风度，待人以仁爱恩惠为本，到哪儿任职必定有政绩。带兵仁爱，士兵的营帐没搭好，他就不去睡觉，井灶没有挖成，他也不肯自己先吃饭。穿戴像个儒生，即使是临阵交锋，也经常穿宽松的官服乘车而行，手执竹如意来指挥进退。他和裴邃同为梁代名将，别人谁也比不上。
当初，邵陽之战，昌义之很感激韦睿，请曹景宗一起和韦睿聚会，并出钱二十万让大家赌着玩。景宗掷子得“雉”赢采，韦睿慢掷也得一个“卢”的赢采，可他立即取一子翻过来，这叫违反规则，于是变成了“塞”这个输采。这次打胜仗以后，景宗与各将帅争先入朝报捷，只有韦睿跟在后面，他不爱争强好胜大都像这样，当时人特别因此而称赞他。