郑畋的字叫台文，家族来自荥阳。
他父亲郑亚的字叫子佐。豪放有文才，考中了进士、贤良方正、书判拔萃，连中三科。李德裕任翰林学士，欣赏他的才能，到镇守浙西时，就请他到府中任职。
后升任监察御史，李回任御史中丞，推荐他任刑部郎中知杂事，又升任给事中。
李德裕被罢免了宰相，他出朝任桂管观察使，牵连吴湘案不能申冤，被贬为循州刺史，死在任上。
郑畋考中了进士，当时年龄很小，有关部门上报录取名册，唐武宗疑心，把他的试卷要去自己看，才批准了。曾任宣武节度推官，后又考中了书判拔萃升任渭南县尉。因给父亲守丧免职。唐宣宗时，白敏中、令狐..相继掌权，都恨李德裕，他的故旧都受排斥，因此郑畋几十年没升官，在朝外各藩镇府中任职。令狐..被免职，他才担任了虞部员外郎。尚书右丞郑薰诬告他有罪，不能担任郎官，把他调出了朝廷。很久以后才调他进朝廷任刑部员外郎。刘瞻任宰相，推荐任命他为户部郎中，又进入翰林院任学士，不久任知制诰官。遇上讨伐徐州叛贼庞勋，诏书都需草拟，他构思不费时间，文章漂亮，全部说中了要害，当时人都推崇他。庞勋被讨平后，他以户部侍郎身份升任学士承旨官。刘瞻因劝谏得罪了唐懿宗，被罢相，郑畋起草诏书写了很多好话，韦保衡等人恨他，认为他讨好刘瞻欺骗皇帝，贬他任梧州刺史。
唐僖宗即位，他调近任彬、绛两州刺史，后召回朝廷任右散骑常侍。按旧例，两省官员轮流在延英殿奏事，只有常侍官不参加。郑畋建议应参加回答皇帝问题，有诏同意了，就成了制度。他后以兵部侍郎身份任同中书门下平章事。过去，宰相开路的侍从要排几条街，禁止行人通行。郑畋命开路的只到前面一百步远，对群臣及其仆人下令不能擅自到宰相府去。交州府、广州、邕南地区的军队，过去运南岭北面五道的粮食供应，很多船只沉没了。郑畋请求将岭南道盐铁专卖事务交给广州节度使韦荷，每年煮海水产盐价值四十万贯钱，买虔、吉州的米来供应安南，免除了荆州、洪州等地的漕运，军队粮食也充足了。后来任命王师甫为岭南供军副使，王师甫请求兼管军队，每年增加进贡二十万贯钱。郑畋说“：韦荷立有功劳，但王师甫用好处引诱朝廷，想夺他的兵权，不行。”罢免了王师甫。郑畋两次升官后任门下侍郎，被封为荥阳郡侯。他因星象变化请求免职，没批准。
乾符六年(879)，黄巢势力越来越大，占据了安南，送信要求任天平节度使。皇帝命百官讨论，大家都请求借封官缓和灾难。郑畋想就近封为岭南节度使，但卢携正重用高骈，想让他建功，就说“：高骈谋略独一无二，所率淮南军是全国的精兵，加上各地的军队快到了，小小毛贼，为什么要放了他，使各地军队离心呢？”郑畋说：“不对，黄巢反叛起于饥荒，他的军队靠钱财纠合，所以能从长江、淮河起兵，扰乱全国。国家长期太平，兵将不会作战，各地闭关不敢出战。
如果降恩免罪，等到丰年他的部下想回家，军队离散，黄巢就成了砧板上的肉，这是兵法所说的不用战斗就制服对方军队的谋略。现不靠计谋，而靠军队攻打，我担心国家的担忧不会了结。”左仆射于琮说：“岭南因出产宝物比全国各地富裕，如果给了反贼，国家的财源就枯竭了。”皇帝心里也指望高骈，就赞同卢携的意见。郑畋对卢携说“：国家安危靠我们，但你指望淮南兵作战，我不知道结局会怎样。”遇上高骈上奏说“：南方盗贼力量正强，请求到西方异族去，将公主嫁给他们借兵。”卢携又说要采纳这意见。郑畋认为这损害国家威望，不同意，就极力争辩，以至于互相对骂。卢携发怒了，一甩袖子要离开，衣服飘到砚台里，就向郑畋甩过去。皇帝因宰相争论辱骂，不能做群臣的表率，就把他们都罢了官，任命郑畋为太子宾客，分管洛阳分署。不久又召回任命为吏部尚书。
第二年，他担任凤翔、陇西节度使，召募了五百精兵，号称“迅雷兵”，辖境中盗贼不敢闹事，闹事就被抓住了。遇上黄巢攻占了洛阳，他派兵去守卫京城，用家中财产犒劳出征士兵，他妻子亲自做军装供应兵将。皇帝逃到梁州、洋州去，郑畋在斜谷拜见皇帝，哭着说：“文武官员害了国家，我请求被处死来警告失职的。”皇帝慰劳打发了他，并说：“您守好反贼进兵的关口，不让他们往西边来。”
郑畋说“：在这艰难的时候，碰到机会和紧急情况，不能请示，请求允许按方便处理事务，我将用生命报效国家。”皇帝说：“只要对国家有利，没有不行的。”郑畋回去后，召募士兵，修理兵器，修缮城池，派到梁州去的使者一个接一个。不久黄巢的使者来了，众将都想投降黄巢，郑畋劝告他们不能这样，当下拿出所有财产，请求放他离开，他们也不同意。黄巢使者在军中宣布他们的赦免命令后才离去。
第二天，皇帝的使臣来了，郑畋召来监军袁敬柔用君臣之义劝告众将，他们才听从了命令，一起取血宣誓。郑畋派儿子郑凝跟随皇帝，皇帝下诏提升他任同中书门下平章事。反贼的将领又来了，郑畋在军营中把他杀了，他的同伙几百人都被抓获处死了。后升任检校尚书右仆射、西面行营都统。有诏允许他在军中任命官员，他就任命过去的灵武节度使唐弘夫为行军司马。
中和元年(881)，反贼将领王..率三万军队来进攻，郑畋派唐弘夫设埋伏等待他们。王..心里轻视郑畋文弱，放任步、骑兵击鼓前进，郑畋派几千精锐士兵抵挡敌军，稀疏列阵多树旗帜，占据高处击鼓，敌军不知兵力多少，敌阵没列好，伏兵杀出，敌军都乱了。到傍晚，唐军从四面合围，在龙尾坡激战，杀敌头两万颗，尸体堆积了几十里，缴获了很多铠甲器械。王..逃跑了，他把王..的儿子抓住杀了，军威震动了京城。当时各地军队在关中还有几万人，没人指挥，郑畋把他们召去，慰劳优厚并和他们结交。于是和泾原节度使程宗楚、秦州节度使仇公遇、..延节度使李孝恭、夏州节度使拓跋思恭约会盟誓，向全国发檄文。当时皇帝的命令没从剑门发出，各地认为皇帝力量衰弱，不能再振作了，到郑畋的檄文到了，远近感到震动，都招兵想建功，派人到皇帝驻地问候。黄巢很害怕，不敢打西进的主意。在这时，没有郑畋，皇帝几乎危险了。皇帝听到捷报后说“：我对郑畋了解不够，儒生竟然这样勇敢！”
唐弘夫攻占了咸阳，乘筏子运兵渡过渭河。敌军埋伏军队假装逃跑，唐弘夫和程宗楚乘战胜攻进京城城门，被敌军消灭了。郑畋多次下令不要轻率进兵，两人不听从，果然战败了。郑畋命..延、夏州军队驻扎在东渭桥。他两次升官后任司空、兼任门下侍郎、京城四面行营都统，被赐御袍犀带。他任官后没有庆贺。
行军司马李昌言驻扎在兴平，派部下请求担任南面都统，立刻率军进逼郑畋的官府。郑畋没提防被袭击。登上城楼好好对他说：“我正要到朝廷去，您能够镇抚军队爱护人民，为国家消灭反贼吗？如果能，就任这职务吧。”他于是将军队交出来离去了。李昌言自封留后，护送郑畋离开防区。走到半路，郑畋心里惭愧，就称病辞职。有诏任命他为太子少傅，分管洛阳分署，就便在兴元治病。
第二年，把他召到皇帝驻地，命王铎带兵，又任命郑畋为司空、门下侍郎、同中书门下平章事，军队事务都听他的。
兴州守将孙邺贪赃要被处死，郑畋上奏说“：在关中失守时，孙邺保卫褒斜有功劳，请求免于处死。陈秋儿保卫嵯峨山抵御反贼，使农民能耕种，请求任命为检校散骑常侍隶属奉天军。”有诏都同意了。过去的法令规定，使府校书郎以上的官，满三年提升；监察御史里行到大夫、常侍官，满三十个月提升。即使任节度使兼任宰相，也不敢越轨。自从为供军用征集财物以来，有一年间几次提升的，郑畋认为不行，请求说：“行营节度，从里行到大夫，准许满二十个月提升；校书郎以上官，满两年才提升。不属供军用征集财物的按旧制。”皇帝采纳了。
当时田令孜依仗权力，有事拜托，郑畋没有理会。陈敬蠧想使自己的级别在其他宰相之上，郑畋说：“朝外的宰相怎能讲级别呢？”始终不肯比他级别低。田令孜、陈敬蠧心里总恨他。黄巢平定后，皇帝要回京，李昌言因为自己是袭击郑畋夺了他的职务，现郑畋在朝中掌权，内心不高兴。因此三个人互相勾结，派使者告发郑畋的过错。皇帝知道事情的实情，没理睬。郑畋就称病离职，进宫拜见皇帝说“：皇上东归，从大散关到凤翔，布置供应，全靠李昌言，才能平安。我如任宰相跟随，他将猜疑阻拦，这不是使心中不踏实的人安心的办法。我请求任闲官养病。如果百官疑心，希望将我的奏章给他们看，让他们知道皇上和我没有一点隔阂。”皇帝见他心诚，就任命他为检校司徒、太子太保，罢免了宰相。任命郑凝绩为壁州刺史，留下侍奉他。郑凝绩调任龙州刺史，郑畋就去世了，享年六十三岁，赠官太尉。后来皇帝思念他的忠心和功劳，又赠官为太傅。郑凝绩几年后也去世了。当初，李茂贞任博野偏将守卫奉天，郑畋把他召来隶属帐下，命他管巡逻，对他礼节优厚。李茂贞感激他的恩遇和提拔，到他被送回郑州安葬时，上奏为他请求赐谥号叫文昭。天复初年，他和李思恭被供到唐僖宗庙里接受祭祀，又给程宗楚、唐弘夫赠了官。
有人说郑畋生性仁爱宽大，姿态神采很帅。没做官时结交的朋友，到当了大官态度一点不变。郑谷是郑薰的儿子。在郑畋当权时，被提升为给事中，直到当了侍郎。他以德报怨都和这一样。
黄巢攻占京城后，他在各军中首先打败反贼，虽然没有完成大业，但回朝廷任皇帝宰相，在朝中筹划，终于能够收复了京城。