顺治三年(1646)八月，清朝大军攻取汀州，逮捕唐王朱聿键。于是两广总督丁魁楚、广西巡抚瞿式耜、巡按王化澄与旧臣吕大器等共推朱由榔为监国。其母妃王氏推辞道：“我儿不能胜任，你们还是另选能承担此任的人吧。”丁魁楚等态度更加坚决，便合谋将朱由榔迎于梧州。十月十四日，朱由榔在肇庆称监国，授丁魁楚、吕大器、瞿式耜为大学士，并分别授予其他人官职。这一月，大军攻取赣州，内侍王坤仓促之间尊奉朱由榔逃往梧州，瞿式耜等尽力相争，才回到肇庆。十一月，唐王之弟朱聿钅粤自闽经海路到粤。当时闽旧臣苏观生撤兵奔往广州，与布政使顾元镜、总兵官林察等谋立朱聿钅粤，伪号绍武，与朱由榔相抗衡。这一月朱由榔也自立于肇庆，伪号永历，并派遣兵部侍郎林佳鼎前去讨伐朱聿钅粤。恰逢大军由福建出发攻取广州，逮捕朱聿钅粤，苏观生自缢而死，祭酒梁朝钟、太仆卿霍子衡等全部死去，肇庆大为震惊，王坤又尊奉朱由榔逃至梧州。
第二年二月，朱由榔由平乐、浔州逃往桂林。丁魁楚抛弃朱由榔，逃往岑溪，投降大军。不久，平乐失守，朱由榔十分恐慌。正逢武冈总兵官刘承胤率军到达全州，王坤请求奔赴全州。瞿式耜极力劝谏，朱由榔不予采纳。于是朱由榔命瞿式耜及总兵焦琏留守桂林，封陈邦传为思恩侯，驻昭平，然后自己则投靠刘承胤军中。三月，朱由榔封刘承胤为安国公，锦衣卫指挥马吉翔等为伯。刘承胤挟持朱由榔返回武冈，改名奉天府，政事均由他决定。
这时，长沙、衡、永均已失守，湖广总督何腾蛟与侍郎严起恒逃往白牙市。六月，朱由榔派遣官员前去将何腾蛟召来，暗中命他除掉刘承胤，但因刘承胤势力很大，何腾蛟重返白牙市。大军由宝庆直趋武冈，马吉翔等挟持朱由榔逃往靖州，刘承胤则举城投降。朱由榔又逃奔柳州，经过古泥，总兵官侯性、太监庞天寿率水师前来迎接。当时正逢天雨、饥饿，而侯性对食宿准备十分充分。九月，土舍覃鸣珂作乱，在城中大肆抢掠，弓箭射到朱由榔的船上。在此之前，大军直趋桂林，焦琏拼力拒守，广州又出现紧急情况，大军往东而去，桂林才稍微安定下来。不久，湖南十三镇将郝永忠、卢鼎等都奔赴桂林，何腾蛟也到达，与瞿式耜商议给诸将划分地域，让他们各自防守。当时焦琏已收复阳朔、平乐，陈邦传收复浔州，然后合兵收复梧州，广西全省略定。十二月，朱由榔返回桂林。
五年二月，大军到达灵川，郝永忠在兴安溃败，逃回桂林，挟持朱由榔逃往柳州。大军进攻桂林，瞿式耜、何腾蛟拼力抵抗。当时南昌金声桓等反叛，投降朱由榔。八月，朱由榔到达肇庆。六年春，大军攻下湘潭，何腾蛟死难。第二年，朱由榔逃至梧州。这年十二月，大军进入桂林，瞿式耜及总督张同敞死难。朱由榔获悉，十分害怕，从梧州逃奔南宁。当时孙可望已占据滇、黔，受封为秦王。八年三月，孙可望派兵前去保卫，杀死严起恒等人。
九年二月，孙可望将朱由榔迎入安隆所，改为安龙府。随着时间的推移，朱由榔感到日益困窘紧迫，他获悉李定国与孙可望之间有隔阂，便派使者密召李定国，率军来迎。马吉翔是孙可望的党羽，侦探得知此事，大学士吴贞毓以下十余人均被处死。此事详见《吴贞毓传》。二年后，李定国在新会战败，将要由安陆进入滇。孙可望十分担心，催促朱由榔移往贵阳靠近自己。朱由榔却故意延迟动身。李定国到后，于是尊奉朱由榔由安南卫奔往云南，住在孙可望的官署中，朱由榔封李定国为晋王。孙可望因为妻儿还留在滇，未敢有所行动。第二年，朱由榔将其妻儿送回黔，孙可望于是与李定国战于三岔。孙可望的部将白文选独自骑马投奔李定国军。孙可望战败，携妻带儿奔赴长沙投降了大军。
十五年三月，大军兵分三路进入云南。李定国扼守鸡公背，截断贵州通道，其他将领防守七星关，在生界立营扎寨，牵制蜀军。大军兵出遵义，由水西攻取乌撒，守将弃关而逃，李定国连败于安陆，朱由榔逃往永昌。第二年正月三日，大军进入云南，朱由榔逃往腾越。李定国败于潞江，又逃至南甸。二十六日，抵达囊木河，此地属于缅甸境内。缅甸人勒令随从官员舍弃所有兵器，才开关放人，朱由榔一行到达蛮莫。二月，缅甸人派出四船前来迎接，随从官员自己找船，随行者六百四十余人，由陆路行走的有已故岷王之子以下九百余人，约定在缅甸会合。十八日到达井亘。黔国公沐天波等企图尊奉朱由榔逃往户、猎二河，没能成功。五月四日，缅甸人又派船前来迎接。第二天，从井亘出发，行走三日，到达阿瓦。阿瓦是缅甸酋长所居之城。又过了五日，到达赭..。而走陆路的人全被缅甸人掠去为奴，这些人大多自杀。唯有岷王之子等八十余人流入暹罗。缅甸人在赭..建造一草屋让朱由榔居住，并派兵予以防范。
十七年，李定国、白文选与缅甸人交战，索要其主，连败缅兵，缅甸始终不肯交出朱由榔。十八年五月，缅甸酋长之弟莽猛白代立为酋，哄骗朱由榔的随从官员渡河来订立盟约。他们到达之后，缅人却出兵围攻，杀死沐天波、马吉翔、王维恭、魏豹等四十二人，详情见《任国玺传》。仅朱由榔与其官属二十五人幸存。十二月，大军兵临缅境，白文选自木邦投降，李定国逃往景线，缅人将朱由榔父子送至军前。第二年四月，朱由榔死于云南。六月，李定国死，其子李嗣兴等投降。