沐英，字文英，定远人。幼年时便死去父亲，跟随母亲躲避战乱，母亲又死。太祖与孝慈皇后怜惜他，收为养子，让他跟随朱姓。十八岁时，授为帐前都尉，驻守镇江。后升为指挥使，驻守广信。不久，跟随大军征讨福建，攻克分水关，夺取崇安，另外又攻克闵溪十八寨，捕获冯谷保。太祖这时命他恢复己姓。沐英移军镇守建宁，节制邵武、延平、汀州三卫。不久升为大都督府佥事，晋升为同知。府中机务繁杂堆积，沐英年纪虽轻，却聪明敏悟，剖决事务，毫无遗漏。孝慈皇后多次称赞他的才干，太祖也十分器重他。
洪武九年(1376)，沐英受命乘坐驿站的传车前往关、陕，抵达熙河，询问民间疾苦，发现有不利百姓之事，便加以更置，然后上奏。第二年，沐英担任征西副将军，跟随卫国公邓愈征讨吐番，西攻川、藏，耀兵昆仑。因功劳颇多，被封为开国辅运推诚宣力武臣、荣禄大夫、柱国、西平侯，年禄二千五百石，并被授世袭凭证。第二年，沐英被授为征西将军，征讨西番，在土门峡将其击败。然后取道洮州，俘获其首领阿昌失纳，又在东笼山筑城，击擒酋长三副使瘿嗉子等，平定朵甘纳儿七站，拓地数千里，俘获男女二万、各种牲畜二十余万，这才班师回朝。元朝国公脱火赤等驻扎和林，屡次骚扰明朝边境。十三年，沐英受命总领陕西军队出塞，攻取亦集乃路，横渡黄河，攀越贺兰山，涉过流沙，七天之后到达和林境内。兵分四路夜间进击，沐英亲自率领骁勇骑兵直冲敌军中坚。擒拿脱火赤及知院爱足等，俘获全部敌军而返。第二年，沐英又随大将军北征，分道出塞，攻取公主山长寨，攻克全宁四部，然后渡过胪朐河，捉拿住知院李宣，并尽俘其部众。
沐英随即被授为征南右副将军，与永昌侯蓝玉一起跟随将军傅友德攻取云南。元梁王派遣平章达里麻率军十余万在曲靖抵御。沐英乘着大雾率军直趋白石江。雾散之后，两军相望，达里麻大惊。傅友德想马上渡江，沐英则说：“我军应停止前进，因为我担心会被敌军所扼。”于是率领诸军严阵江边，就好像即将渡江一样。另外却派遣奇兵从下游渡江，出现在敌军之后，在山谷中张开迷惑敌人的旗帜，并且每人吹一铜角。元军大受惊扰。沐英迅速指挥军队渡江，命令善于潜水者先行，用长刀直砍敌军。敌军退却，明军全部渡江。鏖战良久，明军又派出铁骑，于是大败敌军，生擒达里麻，僵尸遍布十余里。明军长驱直入云南，梁王逃亡途中死去，右丞观音保以城投降，属郡全被攻下。独大理凭借点苍山、洱海，扼住龙首、龙尾两关。两关为以前南诏所筑，由土酋段世驻守。沐英自己率军直抵下关，派遣王弼由洱水东趋上关，胡海由石门抄小路渡河，攀上点苍山，树立旗帜。沐英率军横渡河流、闯关而进，山上军队也奔驰而下，夹击敌军，擒获段世，于是攻克大理。然后分兵收取还未归附的诸蛮，设官立卫驻守。这才率军返回，与傅友德在滇池会合，分道平定乌撒、东川、建昌、芒部诸蛮，设立乌撒、毕节二卫。土酋杨苴等又煽动诸蛮二十余万人包围云南城。沐英奔赴援救，蛮军溃窜山谷之中，沐英分兵将其捕灭，斩首六万。第二年，太祖下诏命傅友德及蓝玉班师回朝，而留下沐英镇守滇中。
十七年，曲靖亦佐酋长作乱，沐英将其征讨降服。并趁机平定普定、广南诸蛮，打通田州粮道。二十年，平定浪穹蛮族，并奉诏自永宁至大理，每六十里设一堡垒，留下军队屯田。第二年，百夷思伦发反叛，诱使群蛮入侵摩沙勒寨，沐英派遣都督宁正率军将其击败。二十二年，思伦发再次侵犯定边，军队号称三十万。沐英挑选骑兵三万奔往援救，设置三行火炮劲弩。蛮军驱赶百象，身披甲衣，肩扛栏盾，左右挟着大竹筒，筒中装设标枪，锐气十足。沐英将军队分成三路，都督冯诚率领前军，宁正率领左军，都指挥同知汤昭率领右军。即将开战，沐英下令道：“今日之战，有进无退。”于是乘风大呼，炮弩齐发，象都掉头而跑。昔剌亦是蛮寇枭将，他殊死而战，左军稍有退却。沐英登高望见此情形，抽出佩刀，命令左右将左帅首级砍来。左帅见一人握刀奔下，心中恐惧，奋力大呼而突入阵中。大军乘机冲杀，斩首四万余人，生获三十七头象，其余的象全被射死。蛮贼将帅各遭百余箭，伏在象背死去。思伦发逃走，诸蛮深受震慑，麓川从此不再被阻塞。不久，沐英会合颍国公傅友德讨平东川蛮，又平息越州酋长阿资及广西阿赤部。这年冬天，沐英入朝觐见，太祖在奉天殿赐宴招待，赏赐黄金二百两、白金五千两、钞五百锭、彩帛百匹，然后派其返回。辞行之时，太祖亲切地抚摸着沐英说道：“使我对南方能高枕无忧的人，是你沐英啊。”沐英返回滇中后，在景东再败百夷。思伦发乞降，进贡土产。阿资又反叛，沐英率军将其击败。南中全部平定。又派遣使者以兵威谕降诸番，番部有通过翻译辗转前来进贡者。
二十五年六月，沐英获悉皇太子去世，哭得十分伤心。当初，高皇后去世，沐英哭得吐血。到了现在身染疾病，死于滇中，终年四十八岁。军民在里巷间相聚号哭，远处夷族也都为之流涕。沐英归葬京城，追封为黔宁王，谥号昭靖，配享太庙。
沐英深稳刚毅，寡言少笑，喜欢礼贤下士，安抚部卒，恩惠有加，从不妄杀无辜。沐英在滇之时，百事并举，选拔地方官，督促农桑，每年以屯田增减进行赏罚，因而垦田达到百万余亩。滇池狭小，沐英下令将其疏通拓广，使它不再造成水灾。又以盐井之利招来商队，辨别土产以确定贡税，视百姓人数多寡以均摊劳役。凡事井井有条，治理有方，百姓得以安居乐业。沐英在家经常读书，手不释卷，闲暇之时则邀请诸儒生讲解经史。太祖起兵之初，将许多他姓小孩收为养子，攻下郡邑，总是派他们前去驻守，多达二十余人，惟独沐英在西南功勋最大。其子沐春、沐晟、沐昂都镇守云南。沐昕为驸马都尉，娶成祖之女常宁公主为妻。