毛澄，字宪清，江苏昆山人。考中弘治六年(1493)第一名进士，授职修撰，参预编写《会典》成书后，升右谕德，在东宫任直讲。武宗当时还是太子，告诉孝宗说毛澄讲课明白易懂，孝宗大为高兴，秋夜正在举行宴席，当即就撤了宴席给毛澄作为赏赐。
武宗登基以后，升他做了左庶子，值勤于经筵前。后因为母亲去世回家守丧。正德四年(1509)，刘瑾摘取《会典》中的小毛病把参加编撰的人贬官，让毛澄当了侍读。脱下丧服回朝后升为侍讲学士，又升为学士，掌管翰林院事务。还曾当过礼部侍郎。
十二年(1517)六月，任礼部尚书。那年八月初一，武宗便装外出游玩，毛澄率领侍郎王瓒、顾清等上书请武宗回宫。后来又走出居庸关，到宣府去游玩，久留不回。毛澄等一次次上书谏劝，都不予答复。第二年正月，返回到京城，传令让百官身穿军装到郊外迎接，毛澄等请用平时的官服，武宗不允许。七月，武宗自称威武大将军朱寿率领天子的部队巡守边防，到宣府去了，经过大同、山西到达榆林。毛澄等一次次飞章谏劝。到十二月份，又和朝中大臣们一起上书说：“自去年正月以来，陛下车马数次外出巡游，顾不上在宫中安静地住下来。这次外出，又已经半年了。宗庙、社稷的祭祀典礼都是由人代为举行的，万寿节、元旦和冬至的朝贺礼仪都省略了。腊月初一的冬..，省略而不举行，就有两年了。现在本年度即将结束，郊祀的日子已帮您占卜好了。皇祖的教导说：‘凡是祭祀天地，精诚就可以感天动地，怠慢就会祸不单行。’现在您乘车远游在外，不知哪天回程。万一冰雪挡路，车马难行，元旦来不及亲自捧送玉帛到上帝面前，您心中怎么安稳得了？况且边境上荒凉、寒冷，冬天里尤其冷得厉害。我们这些大臣在京城里吃着厚味禄米，抬头想到陛下您在外身体劳累，根底空虚，遥望陛下，忧心如醉。所以敬请打驾速回，亲自参加祭祀，这样国家、臣民都将幸运至极了。”武宗未予答复。
十四年(1519)二月，武宗刚刚回到京城，就指示礼部说：“总督军务、威武大将军、总兵官、太师、镇国公朱寿将派到京城两畿，并往山东瞻仰东岳，祭祀孔圣人，为百姓祈求幸福。”毛澄等大吃一惊，又和大臣们一起上书说“：陛下是天地的儿子，继承祖宗的大业，四海九州只知道陛下有皇帝的称号。现在自称总督军务、威武大将军、太师、镇国公，我们不知道是什么意思。发布这道圣旨的是陛下，加这个称号的，也是陛下，不知道接受这个称号的该是谁？如果因为皇储还没有确定，想求告普天下的名山大川，用以祈求神灵暗中相助，那么派遣使臣携带玉帛前去，足够表示您的敬意了。何必亲身捧着神像，献上香烛，像佛、老之徒那样干呢？”进而一一陈述了五条不能那样做的理由。武宗也不予回答。
宸濠在江西造起反来，武宗亲自南征以显示军威，后来在南京住了一年多。毛澄等一次又一次请他回北京。等返回到通州时，武宗听从江彬的话，打算立即把宸濠赐死。毛澄根据汉庶人的故事，请回到京城向郊庙告祭后，举行献俘仪式然后杀掉宸濠。武宗没听。宦官王堂镇守浙江，请为自己建立生祠，西番阐化王的使臣请额外赏赐他们九万斤茶叶，毛澄都竭力反对，武宗又不听。王琼要陷害彭泽，只有毛澄说明彭泽没罪。
武宗逝世以后，毛澄和大学士梁储、寿宁侯张鹤龄、驸马崔元、太监韦霖等到安陆迎接世宗。到安陆后，即将进去拜见世宗，有人考虑用天子之礼觐见。毛澄说“：现在就行大礼，往后怎么增加呢？莫不是群臣劝进、皇储辞让的礼节都该废除了吗？”
世宗登基才六天，就发布圣旨要大臣讨论兴献王的主祀和尊称。五月七日，毛澄大会文武群臣，递上决议说“：据查证，汉成帝立定陶王为皇太子，立楚孝王的孙子刘景为定陶王，供奉共王的祭祀。共王是皇太子的亲生父亲。当时大司空师丹认为这样做私恩、大义都得到了照顾。现在陛下入宫继承了王统，应该像定陶王的例子办，以益王第二个儿子崇仁王朱厚炫入继为兴王的后裔，接任兴王，主持兴王的祭祀。又据查证，宋濮安懿王的儿子入继仁宗做儿子，就是后来的英宗。司马光认为应该以高官大爵尊崇濮王，称他王伯而不称其名。范镇也说‘：陛下既然给仁宗做儿子，如果再把濮王称为父亲，在大义上说来不恰当。’于是为濮王立了庙，以赵宗朴为濮国公，供奉濮王的祭祀。程颐有言道：‘过继给人做儿子，就把人家称作父母，而把生身父母称作伯、叔父母，这是做人的大伦理准则。不过生养之恩也是再大不过的了，应该另立一个特殊的称号，如称为伯、叔父某国大王，这样既明确了王位的正统谱系，而亲生父亲也尊崇到了极点。’现在兴献王是孝宗的弟弟，是陛下的生父，和濮安懿王的事正是一样。陛下应称孝宗为皇考，改称兴献王为‘皇叔父兴献大王’，王妃为‘皇叔母兴献王妃’。凡是祭告兴献王或上书信给王妃，都自称侄皇帝某某，这样正统、私亲，大礼、私恩都考虑到了，这可以作为千秋万代的法则。”奏议递上后，世宗愤怒地说：“父母的称呼能改成这个样子吗？”下令重行议定。
本月二十四日，毛澄又召集大臣们一起递上决议说“：《礼》规定过继给人就是人家的儿子，上自天子下到百姓都是一个样。兴献王的儿子只您一个，既然入宫继承王位，供奉宗庙的祭祀，所以我们以前的决议就想让崇仁王厚炫供奉兴献王的祭祀。至于称号，陛下应该称兴献王为皇叔父兴国大王，自称侄皇帝名字，这有宋朝程颐的话可以作为根据。按我朝的制度，皇帝对于宗室中的长辈，只称伯父、叔父，自称皇帝而不称名字。现在称兴献王为皇叔父大王，又自称名字，尊崇的礼数已达到了极点，我们不敢再有别的什么意见了。”进而又把程颐《代彭思永议濮王礼疏》抄一份呈交世宗阅读。世宗又不愿听从，命令他广泛地考察前代的典礼，再商定好了报上来。
毛澄于是又召集大臣们上书议论说“：我们再三在一起讨论，所以请改称兴献王为叔父，是为了说明王位正统的尊号不能有两。如果在叔父之称呼前加个皇字，那么陛下的伯父、叔父们就没法子和献王平处了。在王前加个大字，天下其他的藩王就已经不能和献王相比了。兴献王的称号确定以后，王妃的称号就随着王，天底下的王妃们也无法和兴献王妃一样尊贵了。况且陛下以天下赡养父母，用以使他们心中高兴，不违反他们的愿望，这哪里是一家或一国对父母的赡养可以相提并论的？这已经是孔子所说的对父母以礼侍候了。其他尊崇为皇帝的说法，直称父母的主张，似乎不合礼制。尊崇为皇帝的错误，没有比魏明帝的诏书更错误的了。直称父母的错误，没有比宋朝程颐的议论更详细的了。最恰当的典礼，大都要不超出这个样子了。”并把魏明帝的诏书也抄一份交了上去。
当时，世宗决心坚定地想要推崇自己的父母，而进士张璁又抗言上书极力陈说礼官的荒谬。世宗动了心，就把毛澄等人的上书压在手头，久不下发。到了八月初一，又命令大臣们集中讨论。毛澄等又上书议论说“：古代先王制礼是根据人情而来的。武宗既没有儿子，又没有兄弟，所以在宪庙的孙子们当中选择了陛下您。这是武宗把您看作同堂兄弟，您应该以孝宗为父亲，以慈寿为母亲，没有什么可疑的。您怎么能又考虑自家的双亲呢？”奏疏递进去，世宗不高兴，又留在宫中了。恰好给事中邢寰请讨论宪庙皇妃邵氏的称号，毛澄上书说：“王妃生下献王，实际上也是陛下在谱系中的来历。但是既然继承了宪宗传下来的王位，就应该以孝宗为父，以慈寿太后为母亲。孝宗对宪庙的皇妃应称皇太妃，那么对陛下说来您应该尊称她为太皇太妃。这样，家族中的伦序既已排正，您对父母的私情、大义又都够深厚了。”奏疏呈上，世宗这次回答说：“知道了。”本月时世宗因为母妃将到，下令礼官讨论欢迎仪式。毛澄等请让王妃由崇文门进城再进东安门，世宗不同意。他又提出由正阳左门进来再入大明东门，世宗又不同意。毛澄等坚持当初的意见不变，世宗竟自行确定了欢迎仪式，都从中门进来。
那时尊崇献王的礼数还没有确定，张璁又进呈《大礼或问》，世宗更加有意引用他。到九月底，把毛澄等以前的奏疏发下来，又命令礼官广泛采纳意见，然后拿个提案上来。毛澄等人料想势不得已，就和内阁大臣商议，加称兴王为帝，妃为后，用皇太后懿旨予以公布。然后毛澄才上书说：“我们那一点愚蠢的见地，在以前的奏议中都已经说过。现在使陛下您的心得到安慰，使大礼适用于现在而不违背情理，合于古礼又不失道理，那么有内阁的机要大臣在，请听取他们的意见。”世宗于是在十月二日以慈寿皇太后的旨意加兴献王封号为兴献帝，王妃为兴国太后，皇妃邵氏也尊为太皇太后，布告天下。但是世宗虽然勉强听从了大臣们的决议，内心仍然恼恨。十二月十一日又传下指示要加兴献王尊号为皇帝。内阁杨廷和等封还了皇上的亲笔批示，毛澄抗言上书反对，又和九卿乔宇等合力谏阻，世宗都不允准。第二年，嘉靖改元后正月里，清宁宫后边三个小宫遇灾。毛澄因此又说了一回，正好其他大臣中也有很多劝阻的，事情才暂时停下来。
毛澄为人端正，诚信，很有学问、品行，议论事情侃侃而谈，不屈不挠。世宗想推尊自己的亲生父亲，曾派遣宦官告诉他自己的意思，直至跪下来给他磕头。毛澄大吃一惊，急忙扶他起来。这个宦官说：“这是皇上的意思。皇上说‘哪个人没有父母，干么让我不得意’，请先生您一定改个主张。”接着拿出一袋金子送他。毛澄感慨地说：“我老迈昏庸，但是不能把典礼给坏了，现在只有一走了之，不参加讨论就是了。”他接着抗言上书五六次，称病告退，世宗一再安慰、挽留，不允许他退休。二年(1523)二月，病得厉害起来，又坚决要求，世宗才同意了。船走到兴济，他就病逝了。
在此之前，评定他拥立皇上的功劳，加升毛澄的官为太子太傅，荫封子孙为世袭锦衣指挥同知，他竭力推辞没有接受。世宗向来敬畏毛澄，虽然几次违忤他，但对毛澄的恩典、礼貌并没减少。毛澄得病后，世宗派太医给他诊看，赏赐他的药物不停地送来。对他的死，也深表哀悼、惋惜。追赠他为少傅，谥文简。