郭正域，字美命，江夏人，万历十一年(1583)的进士。选为庶吉士，授职为编修，与修撰唐文献同时担任皇长子的老师。他们二人都经三次调官后升为庶子，没有离开过讲坛。每次讲授完毕，诸位内侍出来相互揖拜，只是他们两人从不跟别人交谈。
他出京担任南京祭酒时，学生们交钱就可以换取贡生资格，郭正域上奏罢除了此事。李成梁的孙子任都督，到魏国公徐弘基家中完婚，骑马经过文庙门，学录李维极抓住并鞭笞了他。李氏的奴仆数十人践蹋府第，徐弘基也去了。郭正域称：“现在天子尚且以常服拜祭先圣，臣子却从庙门外骑马奔驰这应该吗？况且公侯子弟上学学习礼仪，也是国子监的学生呀，学录并非鞭笞了都督。”命令他们相互道歉算了。
万历三十年(1602)他被征召为詹事，又担任东宫的教师。不久升任礼部右侍郎，负责翰林院。三十一年三月，尚书冯琦去世，郭正域回礼部主持事务。夏天，庙祭，遇上日蚀，郭正域说：“《礼》说，正祭祀时出现日蚀，牲畜还没杀，就作罢。初一应该是专门的补救时间，第二天早晨祭祀宗庙。”神宗依从了。刚出雨露陪同祭祀的人大都称病。郭正域称祭祀不虔诚，由于皇上没有亲自祭祀，皇上必须亲自参加。神宗认为该如此，却不能实行。
起初，郭正域进入学馆，沈一贯是教习师。后来他担任编修，没有行弟子之礼，沈一贯不会没有埋怨。此时，沈一贯是首辅，沈鲤是次辅。郭正域与沈鲤友好，却心中看不起沈一贯。遇上台官上奏日蚀的占卜，说：“太阳从上方受蚀，占卜预告是皇帝结识并任用了奸人，将亡国。”沈一贯恼怒地咒骂，郭正域称：“宰相忧患国家的盛衰，却不如乐官史官吗？”沈一贯听说后更恼怒。两淮的税监鲁保请求提供印信，兼管江南、浙江的织造，沈鲤坚持不同意，沈一贯打算授予他，郭正域也极力争辩。秦王因为嫡子很久没有诞生，请求分封他的庶长子做世子，多次下诏催促商议。前任尚书冯琦坚决不上奏，郭正域也坚持不同意。秦王又请求分封其他的儿子做郡王，又不同意，沈一贯派大宦官拿皇帝的命令威胁他们。郭正域在门前张榜称：“秦王由中尉受封，庶子应当仍做中尉，不能做郡王。王妃的年纪不到五十岁，庶子也不能做世子。”沈一贯没法为难他。等到他建议剥夺黄光升、许论、吕本的谥号时，沈一贯与朱赓都是吕本的同乡，称：“我们在位，谁敢剥夺？”郭正域执笔批驳：“黄光升应当授谥号，海瑞就该杀。许论应当授谥号，沈谏就该杀了。吕本应当授谥号，鄢懋柳、赵文华都是有名的大臣，不应当削夺官籍。”意见呈送上，满朝称是，却最终没有施行。
郭正域与沈一贯积怨后，沈一贯很憎恨他。遇上楚王华奎与宗族的华翧等人相互攻击，郭正域又与沈一贯产生意见分歧，因此几乎形成致命之祸。此前，楚恭王得绝症，隆庆五年(1571)去世，留下宫人胡氏的遗腹孪生儿子华奎、华壁。有人称宫中小臣郭纶将王妃的哥哥王如言的小老婆尤金梅的儿子冒充华奎，王妃的族人王如悖的家奴王玉的儿子冒充华壁。仪宾汪若泉曾经上奏揭发，事情交给抚按办理。王妃坚决否认，事情才平息。八年华奎继承王位，华壁也被封为宣化王。宗族人华翧一向强烈地反对，攻击楚王。华翧的妻子是王如言的女儿。当年派人攻击华奎是异姓人的儿子，不应当立为王。沈一贯嘱咐通政使沈子木，阻止把奏章呈交皇帝。一个月后楚王弹劾华翧的奏章送到了，才呈送此奏章。皇帝下令礼部评议。不久，华翧进京上诉。皇帝下令交给礼部处理。郭正域请求指令抚按大臣公平地核查，皇帝听从了。
起初，沈一贯嘱咐郭正域不要讲出通政司隐瞒奏章的事情，等到华翧的奏章呈上，郭正域主持调查。沈一贯称亲王不应当受调查，但应当体面查访，郭正域说：“事情关系到宗室，台谏应当也谈谈此事。”沈一贯微笑地说：“台谏绝对不会说。”等到皇帝听从了调查的主张，楚王惊慌，拿出百两黄金替郭正域祝寿，并嘱托不要清查楚王的事，将拿出一万两白银酬谢，郭正域严辞拒绝了。不久湖广巡抚赵可怀、巡按应朝卿核实上报，称详细审查却没有得到佐证，而且王氏态度很坚定，各位郡主、县主都说“不知道真伪”，请求特派官员再做查询。诏令公卿在西阙门发表意见，天晚了才散去。参加议论的有三十七人，各执一辞，每人的意见都不同。李廷机以左侍郎身份代替郭正域负责礼部事务，郭正域想详尽记录各人的评议，李廷机认为言辞太繁杂，先摘取要点上奏皇帝。沈一贯就唆使给事中杨应文、御史康丕扬弹劾礼部阻塞群臣的评议，不汇报实情。郭正域上奏辩解，并揭发沈子木隐瞒奏章、沈一贯阻挠勘查以及楚王馈赠钱财的情况。沈一贯更加恼恨，称郭正域派家仆指导华翧上奏，提议皇帝下令楚王避位听候审查，私下庇护华翧。
当时，郭正域偏袒楚王的宗人，大学士沈鲤重视郭正域，尚书赵世卿、谢杰，祭酒黄汝良却赞助楚王。给事中钱梦皋就迎合沈一贯抨击郭正域，话语牵连到次辅沈鲤。杨应文又称郭正域的父亲郭懋曾经受到楚恭王的鞭笞，所以郭正域趁机陷害楚王。郭正域上奏辩解，留在宫中没有答复。沈一贯、沈鲤因为楚王的事情都请求离去，李廷机又请求再做追究。神宗认为楚王即位二十多年，为什么到现在才揭发，况且丈夫攻击，妻子作证，不能作为凭证，于是罢除了对楚王一事的追究。郭正域四次上奏请求离去。楚王感到安全后，就上奏弹劾郭正域，大意与杨应文所说一样；并且揭发了他几件违法的事情，请求剥夺郭正域的官职。神宗下交部院集体讨论，李廷机稍稍指责郭正域，却称他已经离职可以不再苛求。给事中张问达却称藩王想有晋升或贬责大臣的权势，不足为训，于是没有治郭正域的罪却命令巡按御史调查楚王所揭发的事，做出报告。
不久，兴起妖书的事情。沈一贯认为沈鲤与自己地位相近，而且郭正域刚被罢免，因此陷害他，那么两人必受重创，于是对神宗讲此事是大臣中有人相互倾轧所为。是想稍稍挑起事端，以触动皇上。不久，锦衣卫都督王之祯等四人认为妖书有名，说是其同僚周嘉庆所作。东厂又捕捉了妖人..生光。巡城御史康丕扬替..生光鸣冤，称妖书、楚事是同一回事，请求稍稍延缓刑罚，造乱的兄弟可以将首领献给朝廷。意思是指郭正域和他的哥哥国子丞郭正位。神宗恼怒，认为庇护叛贼，将他除名，沈一贯极力救助才幸免。康丕扬先后捕获僧人达观、医生沈令誉等人，但是同知胡化却告发妖书出自教官阮明卿之手。不久，厂卫又捕获一名叫毛尚文的嫌疑犯。几天中锁链声相闻，都城中人人自危。周嘉庆等人都被投入诏狱。周嘉庆当即因没有证据，下令革职回乡。沈令誉以前曾经往来于郭正域的家，达观也时常游访贵人的门庭，曾经被郭正域驱逐，毛尚文却是郭正域的仆人，沈一贯、康丕扬等人想从这几个人的口词中引出郭正域，但是胡化所揭发的阮明卿，是钱梦皋的女婿。钱梦皋大为愤恨，上奏公开攻击郭正域，称：“妖书刊印传播，不前不后，恰好在楚王的奏章呈送到的时候。大概郭正域是沈鲤的门徒，而沈令誉是郭正域的食客，胡化又是他的同乡且同年中举，一群妖人结成死党。请求治断根本，判定郭正域为祸害楚王的罪魁祸首，勒令沈鲤在家闲住。”神宗命令郭正域回原籍听候审查，赶紧严刑审讯几位被捕的人。达观被拷打致死，沈令誉也几乎死去，都不承认。法司逼迫胡化诬告郭正域和归德公。归德是沈鲤所住的县名。胡化大声呼喊：“阮明卿是我的仇人，所以告发他。郭正域考取进士后二十年没有通音信，怎么一起撰写妖书？我也不知道谁是归德。”神宗知道胡化冤枉，释放了他。
都督陈汝忠审讯毛尚文，又派兵在杨村包围了郭正域的船，将老妇、婢女和书童等十五名男女全部逮捕，与..生光一起拷问，最终没有收获。陈汝忠拿锦衣告身引诱毛尚文说：“能够告发乱贼，就能得到它。”让他诬告沈令誉，并且由奶妈龚氏十岁的女儿作证明。等到会审，东厂太监陈矩追问女孩说：“你看到几种妖书的版本？”回答：“满屋。”陈矩笑着说：“妖书只有两三张纸，版本怎么有满屋呢？”责问毛尚文说：“沈令誉告诉你哪天刊印妖书？”毛尚文回答：“十一月十六日。”兵部尚书王世扬说道：“妖书在初十查获，而十六号又刊印，有两本妖书吗？”拷问..生光的妻妾和十岁的儿子，用针刺穿手指，必求诬告郭正域，都没成功。..生光仰视钱梦皋、康丕扬，大骂道：“死就死吧，为什么教唆我迎合你们的心愿，胡乱诬告郭侍郎呢？”都御史温纯等人极力维护，事情才渐渐化解，然而仍然不能结案。
光宗在东宫，多次对身边的侍从说：“为什么想杀我的好讲官呢？”众人听到此话都很惊惧。詹事唐文献与同僚杨道宾等人到沈一贯处争辩，李廷机也极力要求落实，案狱更加缓解。刑部尚书萧大亨准备文告，仍想治郭正域的罪。郎中王述古将稿纸扔到地上，萧大亨才作罢。于是判处..生光死刑，释放了诸位受牵连的人，郭正域获得幸免。当狱案危急的时候，巡逻兵围困了沈鲤的住处和郭正域的乘船，铃声和打更的梆子声通宵达旦。又传说郭正域已被逮捕，迫使他自杀。郭正域回答：“大臣有罪，应当在都市受处决，怎么能自己抛尸荒野。”不久，幸而无事，才回乡。回乡三年，巡按御史史学迁上奏楚王所揭发的事情的调查报告，无罪。给事中顾士琦趁机请求召回郭正域，皇帝没有答复。
郭正域知识广博，勇于承担重任，有经邦济世的大略，严于律己，所以人们敬重他。被当权的宰相扼制，不能再受任用，在家居住十年后去世。四年后，被赠封为礼部尚书。光宗的遗诏，加恩泽于旧学，赠封他为太子少保，谥号文毅，将他的儿子录用为中书舍人。