艾毓初，字孩如，米脂人，户部侍郎艾希淳之曾孙。崇祯四年(1631)进士，授内乡知县。毓初生长边疆，习于战事。崇祯六年冬，农民起义军进攻内乡，毓初将“滚地龙”大炮置于城外，在城内燃线发炮，义军死伤无数，解围而去。内乡与邻县淅川多高山深谷，为义军盘踞之地，居民惶惶不安。毓初到任后，设防守御，民心稍安。
崇祯七年(1634)冬，唐王聿键上书说“：祖制：亲王的封地，地方官吏早晚必谒见。今艾毓初等都不来拜见。”帝大怒，把他们都逮捕交司法衙门审理，令礼部重申朝廷典章制度。其后唐王被捕，毓初得以补官。后调任右参议，分守南阳，与颜日愉抗敌有功。李自成用宋献策之计，欲取南阳以图关中，于是再率大军攻南阳，毓初与总兵官猛如虎等坚守。义军攻入南门，正在此时总督杨文岳援军赶到，义军只得退走。文岳走后，义军再攻城，守军粮尽援绝，毓初题诗于城楼，自缢而死。南阳知县姚运熙、主簿门迎恩、训导杨气开都被杀。