周蠧，字廷玉，阳曲人。由乡荐进入国子学。正统年间，他被授予刑部主事，善于处理法律案件。十三年(1448)，升为员外郎。第二年，皇上北征，应当扈从圣驾的郎中多托病不去，周蠧请求随行。六师覆没，周蠧受伤而回，升为代理郎中。有校尉受贿放了盗贼，而以仇人来代替。周蠧进行辩解，为他雪了冤，而将校尉抵罪。外郡送来囚犯，一天达八百人，周蠧担心他们中暑，三天便审理遣送殆尽。
景泰元年(1450)，因尚书王直的推荐，超升周蠧为刑部右侍郎。后来，他出去赈济顺天、河间饥荒。还没办完，英宗已复位。有关官员请把他召回，皇上不听。又赐给他敕令，命他可以相机处置。周蠧遍历所辖地区，大举救荒之政，先后赈济饥民二十六万五千人，发给耕牛种子各一万多，上奏实行利民八件事。事情办完后回京，第二年转为左侍郎。皇上正信任门达、录杲，多次制造大案。周蠧千方百计疏导，多有匡正，他还转告各郎官不要避祸。因此移交刑部定罪的人，不至于滥被冤枉。他供职刑部岁久，属下官吏多不敢欺骗。他主张宽恕，不苛刻地引用法律条文来定罪。一同佐理部务的安化人孔文英，他任御史时曾审理黄岩妖言案，应当判罪的有三千人，孔文英说他们都是冤枉，结果只抓了首从一人定罪。至此他与周蠧同在刑部，并称为长者。七年，命周蠧代理工部事务。
周蠧恬静，淡于名利。成化改元时，他任侍郎已十六年了，才升为右都御史。他督理南京粮储时，捕捉惩治作奸者多人，清除了宿弊。凤阳、淮安、徐州闹饥荒，皇上据周蠧的建议发仓米四十万赈济。后来，他升为南京刑部尚书。他命令各部门，凡是不需要调查的案情，不出五日必须处理完毕，因此监狱中没有滞留的囚犯。夏天发生瘟疫，他将犯轻罪的放出监狱，对他们说：“叫你们时再来。”囚犯们欢呼而去，没有人误期回来。
他任尚书九年，多次上疏请求退休，过了好久才得到批准。他家中没有田园，择地居于南京。他去世后，赠太子少保，谥庄懿。