张居正从执掌朝政以来，依据赏罚严明的方针，实行综合考核名实的行政措施，用意在于发扬国家的力量，整顿官吏，完善法纪，可想而知。无奈官吏苟且偷安、荒废职务的陋习，长期熏染已成风气，突然改革，就容易引起反响。因此不久就会风波突起。百官因为不便于治理方法的严明，最终蜂拥而起，进行公开的攻击。弹劾的奏章一次次上呈，妄加评论，他们的用心大概是想要在年幼的君主和慈圣皇太后李氏、仁圣皇太后陈氏面前诬陷张居正，一定要除掉张居正然后才感到痛快。以张居正刚强的个性，坚决的政见，固然曾经采取恰当的处理措施，杜绝反对的企图。但看他以一人之身，而成为众人怨怒集聚的居所，他的处境更加艰难，而他的用心也就更加辛苦了。
这次风潮的起因，根据《明史》的记载，说是系由“张居正以御史的身份在外任职，往往凌辱巡抚，要狠狠地折磨，一件事小有不合心意，立马就会责辱，又命令他们长加考察”。（《明史·张居正传》）考察实际情况，张居正这样做，大概是为了杜绝监官和谏官依仗权势阻挠牵制的风气，防止边境官员收受贿赂讨好别人的弊端，通盘筹划，为了防微杜渐。然而给事中余懋学竟然轻率地上呈奏疏，请执行宽松的政策。张居正认为他不明白施政宗旨，只免除他的官职以表示警告罢了。万历三年（1575年），御史傅应祯又上呈奏疏请求广开言路，替余懋学不公平的处置表示抗议，随即就因罪降职，被罚戍边。于是科道诸位官员，像严用和、刘天衢、徐贞明、李祯、乔严等，又纷纷上呈奏疏，替傅应祯不公平的处置表示抗议，也都被贬谪。张居正这个时候被一群小人所恼怒，用尽心思来采取措施，本来就已经非常痛苦。没有想到他的学生刘台在辽东做巡按的时候违反规定错报战功，招致牵连受到斥责，官员们居然在万历四年（1576年）上呈奏疏，对张居正肆意攻击，借此报复，他们偏激的措辞，尤其令张居正难以忍受。这个奏疏的提出纯系意气用事，自然没有什么可取之处，但也可以大致看到当时士大夫反对张居正集中相权的心理，暂且记录下来以供参考：
我听说提出劝谏的人都希望陛下您像尧、舜一样，而没听说责求辅臣像皋陶、夔一样。为什么呢？陛下您有接受规劝的贤明，而辅臣却没有虚心受教的大度。明太祖鉴于前代的过失，不设丞相， 我听说提建议的人都希望陛下像尧、舜一样，而没有听说责备辅臣张居正要如皋陶、夔一样。为什么呢？陛下有纳谏之明，而辅臣没有接纳意见的雅量。明太祖鉴于前代的失误，不设丞相，丞相之事归于部院，权力不相统摄，而职事容易称职。明成祖始置内阁，作为一个参与机密事务的机构。那时官阶不高，没有垄断专权的迹象。两百年来，即使有专权作威作福的人，还是惴惴不安地避开宰相之名不敢称相，因为祖宗的法度就在那里。大学士张居正却安然以宰相自居，自从高拱被赶走，专权已有三、四年了。御史官因有事论及此点，他必说：我守祖宗的法度。我请求以祖宗之法来纠正他。
祖宗提升或辞退大臣都有礼节。先皇帝临终时，张居正托词有病赶走高拱，既而又下文使王大臣下狱。等到正直的言论纷纷，则又给高拱去信，请不要怕死。既胁迫赶走大臣以彰显威严，又送去书信以沽买德誉，只是徒然让朝廷对旧臣无礼，祖宗的规矩是这样的吗？
祖宗朝，如果不是开国元勋，生前不封公，死后不封王。成国公朱希忠，生前并未有奇功，张居正违反祖宗的遗训，赠给他王的爵位。给事中陈吾德因一言不合他意就遭贬谪，郎中陈有年与他争论过一次也被贬退，我担心公侯之家，将重加贿赂，援引此例（指朱希忠封王例）上陈乞求，将没完没了。祖宗的法度是这样的吗？
祖宗朝，用内阁官吏、吏部尚书，必须由“廷推”选出来。现在张居正私自推荐任用张四维、张瀚。张四维在翰林，被弹劾数次。他起初离职，是不胜任教习庶吉士之职。张四维的为人，张居正很了解。知道而任用他，也是因为张四维善于机智权谋，多有依仗，自我考虑父亲老了，顷刻之间或有不测，二、三年间谋求官复原职，任用四维，难道是他身后的托付吗？张瀚生平没有什么善行，任陕西巡抚期间，贪赃枉法，等到多次选拔官吏，唯唯诺诺如官府中掌文书的低级僚属，有官职缺额必定请命张居正，张居正所指定的人，不是湖北的亲戚知己，就是亲戚推荐的；不是曾在湖北做过官与他有私交，就是与他有私交的同伙之人。张瀚唯一做的事就是任四方小官，收取贿赂，而其他就徒有虚名。听说张居正给南京都御史赵锦写信，叫言官不要议论内阁官吏，那么张居正挟制朝廷御史，又可以知道了。祖宗的法度是这样的吗？
祖宗朝，诏令有不便的地方，部属大臣还可以质问内阁将其搁置不审查。现在得到一次严厉的圣旨，张居正就说：“我尽力调剂才有这样的结果。”得到一次温和的圣旨，张居正又说：“我尽力请求才会这样。”由此，害怕张居正的人胜过害怕陛下的，敬重张居正的胜于敬重陛下的，恩威之权任凭己意，目无朝廷。祖宗的法度是这样的吗？
祖宗朝，一切政事，由台省上奏陈述，部院审核，抚按执行，没有听说内阁可以举荐弹劾的。张居正下令：《抚按考成章奏》，每份准备二册，一份送内阁，一册送六科。巡按有延迟，就让部臣纠正。六部有隐瞒，就让六科给事中予以纠正。六科隐蔽，就让内阁予以纠正。部院分别治理国事，给事中驳议奏章，上疏举荐弹劾是他的职责。阁臣头衔列于翰林，止用作顾问，从容议论设想罢了。张居正创办这个做法，是想挟制科臣，让他们拱手听令。祖宗的法度是这样的吗？
至于巡按官员回道考察，假如不是有大败类，一般不举行，是因为不想重加挫折。近来，御史俞一贯因为不听调度，被调到南京。于是巡按官丧气，不敢充分展示自己的议事能力，所害怕的唯有给事中。张居正对于六科给事中既给他们迅速升任的好处，又以推迟考评恐吓他们，哪一个肯舍弃便利，甘心被他倾轧，都死于谏言之事呢？往年，赵参鲁因劝谏被贬，还说是在外任职，余懋学因为提意见被罢官，还说是禁止参加政治活动；现在傅应祯竟被充军，又因为傅应祯的缘故，累及到徐贞明、乔岩、李祯。摧残言官，仇视正义之士，祖宗的法度是这样的吗？
至于为了邀宠，进献白莲白燕，招致圣旨责备，就传笑四方了。为了谋划田地利益，诬赖辽王，治以重罪，夺占辽王的府地，现在又得罪武冈王了。为子弟谋求乡试中第，允许御史舒鳌为京堂，布政使施尧臣为巡抚。在江陵修宅，费钱十万，其形制与宫中禁地一样，派遣锦衣官校监督修建，乡郡的钱财都耗尽了。讨厌黄州的儒生议论他的子弟以非分所得售卖之事，就借县令之手以其他理由将他们一一治罪。编修李维桢偶尔谈到他的富庶，没有多久就被贬出京城。张居正的贪婪，不在文吏而在武臣，不在内地而在边远地方。不然，辅政不久，就在全楚富有第一，有什么办法能达到呢？宫室舆马与姬妾，等同于藩王，又是怎么得到的呢？
朝廷的大臣，没有不愤慨的，而没有敢跟陛下讲明的，是张居正专权擅威的结果。我被举荐进士，张居正为总裁。我任部曹，张居正推荐我为御史。我受张居正的恩情是浓厚的。现在之所以敢于攻击他，是君臣的义重，个人私交就顾不得了。愿陛下考察臣的愚忠，抑制内阁权力，不要让这些败事之人误了国家大事，倘若能这样，我就可以死而不朽了。
奏疏中对张居正肆意攻击，丝毫没有证据。就如所言废辽王而夺取他的府地一件事，台谏官员就诬陷在先，而史官却欺骗在后，而招致诽谤相承，沉冤不能昭显。实际上，辽王被废国，争端起因在荆州分巡施某，案件成在刑部侍郎洪朝选，张居正起初没有参与。即辽藩国旧的府邸，也把它给了广元王，更没有张居正把它霸占为自己宅邸的情况（见《张文忠公全集》附录二《陈治纪书》《张文忠公文集后》及张同奎《上六部禀帖》）。举这一方面的例子，可以看到奏疏中攻击张居正品德的地方，纯系心怀嫌隙故意诬陷，不值得深入探讨。至于有关在国家政务方面，他所指摘的，不外于违犯祖宗的法令擅自作威作福这一点。这是针对张居正集中内阁权力锐意革新而发出的，一方面固然可以混乱天下人的耳目，一方面尤其足能破坏张居正的政策，当然不是忠君爱国如张居正的人所能忍受。何况以刘台原出自张居正的门下，而竟然忘恩负义反咬一口，一下子就到如此地步，尤其令张居正所切齿痛心。于是为表明心迹作打算，张居正就不能不上书请求辞退了。张居正原来的奏疏如下：
昨天因御史刘台评论，详细上奏请求退休。我奉了圣旨：“你赤忠丹心为国，不只是被朕所了解，实在是天地祖宗所共同明鉴。那些谗邪小人，已经下旨被重重处置。你应该顾虑朕，快快出来辅佐治理，不要介意流言蜚语。吏部知道，钦此。”我捧读着恩旨，涕泪交流。想想我接受先帝重托，已经发誓以死报答了。现在皇上的学问还没有大的成就，凡是各种嘉礼还没有完成，朝廷政事还不能都安定下来，天下的百姓还不能都称颂帝王的教化。这是我用来报答先帝的不尽其万分之一的啊，我怎么敢说辞退呢？古代的圣贤豪杰，有才能德行而不走运的人太多了。今天有幸遇见神圣才智超群的君主，正是千载难逢的，我又怎么能说辞退呢？皇上宠幸臣子用不居官职而受尊重的礼节，恩待我以手足心腹相托付，和合亲爱相互倚靠，依恋不舍和气友善，不管是职分还是道义都应当尽到，就皇上对我恩遇款待的既精深又广博，也有不能内心领会的，我又怎么能忍心说辞退呢？然而我一定要以辞退作为请求的，实在是不得已啊。大概我所处的是危险之地；所治理的是皇上的国事；所替代的是皇上的言论。现在说正以我为擅自作威作福，而我之所以代帝王执政者，不立威严就施恩惠。以此类推，是让我改变政策，勉强随顺以取悦下属吗？那样就无法逃避辜负国家的罪行；要让我坚守朝廷法制，更加尽力以公正忠诚心事奉皇上吗？就无法逃脱独揽权柄的毁谤。何况现在谗佞奸邪之人，确实有很多人，背公营私，习气弊病已经很久了。我一天不辞去，这些人就会一天不便利；一年不辞去，这些人就会一年不便利。如果把我所做的，就其相似而提出的，那么什么事都可以滥施刑罚，事事都可以滥赐奖赏。侧目而视谗言中伤天天聒噪于耳，即使皇上圣明，万万不被他所动摇，但让我经常背负怀疑诽谤在自身，难道是我作为臣子的职责所应该有的吗？这就是我之所以辗转反侧，但不能不警惕初衷。希望皇上怜悯我的心愿，同情我的愚钝，特别赐予免官归于故里，以缓解众人的提议。广泛在朝廷民间征求贤才，一定会有德才兼备的人，既有利于国家，但又不会被众人厌恶，被皇帝任用罢了。我经常亵渎帝王的威严，我很是畏惧失职之至！（《被说乞休疏》）
奏疏呈上，神宗特别给司礼太监孙隆拿着酒和饭食带上温和的圣旨安慰挽留，张居正不得已才又出来理政。神宗于是逮捕刘台到京城，下诏狱，命令杖击一百后被罚远戍边关。张居正又上呈奏疏救他，开始从宽处理免受朝廷杖刑，仅派戍守罢了。（按：《明史》张居正及刘台列传所记载关于台谏官员弹劾张居正之事，大多深加诬蔑张居正，甚至认为刘台死于戍守之地，也是张居正有意为之的。所流行的说法大多是虚构的，不可信。现在采取周圣楷所撰《张居正传》当中的说法，见《张文忠公全集》附录二）
刘台既已被罢免，各位臣子知道张居正圣眷方隆，于是没有人敢触犯他的锋芒，反对的风潮就暂时停下来。但是反对派仇视的心理固然还蕴藏在内心，无时无刻不在紧盯着张居正的空子，想要得到机会才感到痛快。到万历五年（1577年）九月，张居正的父亲张文明忽然病逝于江陵祖居，于是夺情起复的争议兴起。伺察端倪寻求报复的人反而有借口而大肆地揭发张居正的过失予以攻击；拘泥于经典义理的人更从而推波助澜，张居正却遇到了一生中最痛苦的一幕，几乎悲痛一辈子。
当张居正刚刚听到父亲去世的消息，就上奏请求回籍守制，奏疏中说：
我现在才五十三岁。古代人五十岁才任官参政，而本朝守孝制度只有二十七个月；估计我守孝期满之日，也就五十六岁了。此时自我估量精神体力还很强健，皇帝如果不认为我没出息，在外能拿起武器，在战场上用力，在内就讨论朝政，出谋献策；不管是在朝在野还是清闲或繁忙的官职，只凭皇帝任使，即使赴汤蹈火，死也不会逃避。这是我用二十七月回报父恩，以终身侍奉皇上啊。这正是以前人们所说的“报效国家的时间长，回报祖母刘氏的时间短”的原因。这样，君臣父子的伦常即使不能全都尽到，但也不至于互相妨碍。其实，古代人有守丧期间从政的，有战事是可以的。现在幸赖皇上的威势和德政，周边没有战事，边塞安宁无扰，因此我想在此期间稍微尽一点孝行，这就是我之所以悲痛呼天，伤心地哭叫而不能自禁的原因。（《乞恩守制疏》）
这份奏疏情词恳切，没有什么可以再添加的，张居正一心扑在奔丧上，由此可知。没有像两宫太后以及神宗倚靠信任那样，坚决不同意辞去。户部侍郎李幼孜、御史曾士楚、给事中陈三谟等接着上书请求挽留张居正。张居正不得已，于是勉强请求在官守孝，所有应当支取的俸禄薪酬都免除，入朝侍奉讲读以及在内阁办事，都穿着青衣角带，出入自己的府邸，仍然穿着丧服守丧；并且急切请求等待父亲墓地竣工，准许他回乡安葬父亲，顺便迎接母亲来京城，皇上随即下温和的旨意批准，只有回乡安葬一事，仍然命令他等候圣旨。不料这个提议刚刚定下来，反对的风潮就随之而起。诸位翰林王锡爵、张位、赵志皋、赵用贤、习孔教、沈懋学等，纷纷上呈奏疏，坚持请求认为夺情起复不可以。员外郎艾穆、主事沈思孝、进士邹元标，又相继争议此事。吴中行在奏疏中大致说：
张居正父子分处两地，双方已有十五年未见面。其父已死于数千里之外，陛下不让他星夜奔丧，抚棺恸哭，却一定要他违心地压抑感情，忍痛含悲于朝廷之上，并让他主持政务，执掌权柄，发扬功业，为国事操劳，这难道合乎情理吗？……这件事关系到万古的纲常，天下的人都会看到、听到，唯有今天没有过失的举动，然后后世才没有令人遗憾的议论。亟待解决的问题莫过于此。（见《明史·吴中行传》）
吴中行所提的言论已经非常偏激了。邹元标就更进一步而大肆谩骂，以至于说：
我看到张居正上呈的奏疏说：“世上先有非同寻常的人，然后才能做非同寻常的事。”如果把奔丧看作平常的事而不屑于去做。不知道人只有恪守仁、义、礼、智、信五种道德伦理才能成其为人。现在这个人，父母活着时不去照顾，父母死了不去奔丧，还自我吹嘘为非同寻常的人，世道人心不认为他丧失天良，就认为他是猪狗禽兽，这能叫作非同寻常的人吗？”（见《明史·邹元标传》）
神宗阅览奏疏大怒，吴中行、赵用贤、穆思孝、邹元标等五人都被廷杖，并被贬谪斥责不等。张居正又上呈奏疏极力请求曲作宽恕说我不知道，不要和他计较。当时议论的人还是唠叨不停。神宗于是下诏训谕群臣，再提到这件事的人杀无赦，又采纳谏官建议，考察群臣，自己陈述不称职之处，等候处理。于是这一大风波才告停止；但是张居正内心的痛苦，这是不用问就知道了。
万历六年（1578年）三月，神宗婚礼完成，张居正一而再上呈奏疏请求回乡安葬。神宗当初还不允许，后来因为他实情紧迫，于是勉强依从他的请求，只是仍限制在三个月内安葬完毕就上路返回京城。临行，皇上用模子浇铸“帝赍忠良”的银印赐给张居正，命令范津如扬士奇、张孚范先例，可以秘密奏疏进言议事；并告诫次辅吕调阳等有大事不得自行决定，快传驿马到江陵，听候张居正处理。张居正请求广纳内阁官员，下诏就让张居正推荐，张居正于是推举礼部尚书马自强、吏部左侍郎申时行加入内阁。张居正回家安葬完毕，以母亲年老，不能冒着炎热上路的缘故，请求等到天气清凉上路，最终以朝廷圣旨催促，就在六月回朝复归原职，计算往返正经历三个月。不料在张居正在返回京城的时候，忽然又有户部员外郎王用汲借赵应元借口有病请求退休一事，上呈奏疏弹劾张居正，大致说：
御史赵应元因为不参加葬礼得罪辅佐大臣（指张居正），就被都御史陈炌弹劾，因为犯假托疾病欺骗皇上的罪名被削去官籍，我私下对此事很痛恨。……现在大臣没有人不迎合宰相，引他去干坏事，陈炌只不过是其中较为明显的人罢了。按我观察，天下没有事情不讲私情，没有人不谋私，唯独陛下一个人公正罢了。陛下又不亲自处理国政，而把政事委托给众人所阿奉的大臣，大臣更加得以到满足他的私心而无所顾忌，我更加难以行私而没法诉说，这是欺骗天下人而使他们逃跑到行私请托了。陛下为什么不每天处理各种政务而勤奋学习，内外的奏章都亲自审阅，先斟酌决断是否可行，然后交付给辅臣，使他们再商量。审阅时间一长，智慧谋略就更加宏大，几乎没有隐藏的机会，自然没办法逃脱皇上的明察。陛下应该独揽威权，擅行赏罚；把朝政寄托给别人，不说是大权旁落，就是倒持太阿，反受其害，权柄一旦移交，积重难返。这也是我所日夜深思，不只是为赵应元一事罢了。（见《明臣奏议》）
这份奏疏斥责张居正营私无忌，作威作福，与刘台前后如出一辙。神宗看了奏疏不高兴，立刻下诏令将严厉斥责王用汲，并革职为民。张居正以“他所说的话关乎朝廷政治体制，天下的治乱”，于是上呈奏疏极力争辩，大致说：
吊丧送殡，是人之常情，不只是我对赵应元没有遗憾，即赵应元他本人未曾持有高风亮节不为私交的气节，但是偶尔不参与罢了。他又有什么畏惧躲避，而就因病请求退休呢？如果他声称有病是否弄虚欺诈以及御史一职的处理是否及时得当，在陈炌为堂官，察访一定确实，我不知道啊。前者多次奉圣旨，御史托病贪图安逸以及差事任满回道，都令都察院切实弹劾考察。然而掌管都察院的使臣竟然没有听说有依法执行的。现在只有陈炌有这个举措，而被人诬陷为威胁控制。那以后在这个职位上的人一定以陈炌引以为戒，宁愿违背圣旨，不敢结怨朝廷大臣，一定会和他相互共同欺骗蒙蔽，以至于朝廷纲纪衰败而不可收拾，难道这是朝廷所任命御史台振奋风纪的意思吗？……到…说皇上应当独揽乾纲，不应该把政事委托给众人所依附的首辅，这就是他隐微的含义所在，是陷害我的圈套啊。圣明的君主以寻求贤才而奔劳，以得任贤才而安逸，所以相信任用贤能的人，正所谓独揽大权。难道一定要像秦始皇那样勤于国政，刚愎自用，隋文帝的猜疑妒忌察访严明，谗言陷害忠良，然后他才有权吗？……国家的安危取决于信任。现在就只应当论辅臣的贤与不贤罢了。认为我不贤能吗？就应当立即被罢免，另外求取贤人而任用他。如果认为我贤能，皇上以一个人独居于九重之上，视听翼助不能单独运作，不交给我，而委托给谁呢？先帝临终，拉着我的手，把皇上托付给我。现今之事，我不担起天下的重任而任用谁呢？漂泊卑贱之臣，一旦处在百官之上，占据宰辅重臣的职位，如果得不到圣明君主的亲近信任委以重用，又怎么能肩负重任而能有所作为呢？更何况让各衙门的奏章，没有一个不经皇上阅览后再发票；那么我“用小票墨书”以进呈皇上，也应该没有一个不请皇上裁决而后发行。间或有突然发出的君主的裁决，出于我们智慧所不能及的地方。现在说皇上漫不经心，一切都交给我，他怎么敢大大地诬蔑皇上呢？……由于我天性愚笨，不能委曲顺从别人，所有的措施筹划，只有一概平等地实施。法纪所应当判决的，亲戚故交不能宽恕；才能可用，不能遗漏。又力求综合考核名实，搜剐隐瞒奸诈之人，推荐善良，抑制浮夸，因此大不便利于小人。而危险浮躁急进的人，游说失去心志的人，随后在此期间鼓风煽火，互相怂恿撺掇唆使，冒险谋取巨利，以希望在以后的日子里得宠，为获取富贵做打算。蓄谋已久，有机会就揭发。所以之前刘台作独断专行的论议，现在王用汲制造阿谀奉承的言论。独断专行阿谀奉承的人是令君主深为猜疑的。潜移默化，积毁销骨、众口铄金，小的就让我冒着大嫌疑而不安宁，大的就让我遭遇大祸而不能自我保全。圣明的君主身边已经没有亲信大臣，孤立在上面，然后这些人招引一丘之貉，借助权势执掌大权，随心所欲，发动变乱，不至于倾覆国家就不会罢休。这就是孔子之所以厌恶能言善辩之人，大舜之所以憎恨谗言诽谤之人。我日夜顾虑，忧心忡忡，所以敢不怕麻烦亵渎，一并控诉于皇上面前，于是就公开宣告给天下人，我是顾命大臣，道义上应当以死报国，即使赴汤蹈火，都不避讳，更何况在毁誉得失之间。皇帝不任用我就罢了，一定要用臣，我一定不能委屈自己以顺从别人，一定不能违背道义来求取名誉。朝廷纲纪一定要整齐严肃，朝廷法令一定要奉行。邪恶的人，一定不敢姑息来扰乱公正；浮躁的人，一定不敢引进以坏国家大事。如有捏造流言蜚语，想惑乱皇上耳目紊乱朝廷政治的人，一定要拿出祖宗法度，请求皇上来公开论定他的罪行。这是我用来报答先帝，忠诚于皇帝的职责本分（《乞鉴别忠邪以定国是疏》）。
奏疏呈上，奉神宗诏谕：“朕刚刚即位，正在年幼，幸亏你接受先帝遗诏，极尽臣子的责任辅佐，直到现在。纲纪整齐严肃，朝廷内外又安宁起来，这实在是宗庙社稷的神灵所共同明鉴。只有奸邪小人，不能顺遂他们曲从私利自求巧便的心计，假公济私伺机妄加诬陷的人，连续不断。阅览奏疏忠诚正义奋发激昂，我内心深深感动。今后如果再有谣言欺骗扰乱国事的，我一定要遵循祖宗法制，用严厉的惩罚来处置，不予宽恕。爱卿不要改变初衷，始终辅佐我，使之臻于郅治，虚心辅助倚重亲近备至！吏部知道！”看这篇告谕，无论是神宗的意思，抑或是秉承皇太后的旨意，似乎还能够明鉴张居正的忠诚而全心信任。然而张居正去世后不久，遗留的奏疏还在，神宗却马上相信邪恶宦官的谗言，加罪于张居正。出尔反尔，前后判若两人，可是又为什么呢？由此可知专制皇帝独断专行、滥施威权，喜怒无常，（这样的情况下），实在是臣子难做啊！
张居正自从接连遭受攻击，即使内自省察没有惭愧，庆幸能够保全自己的职位，尽心竭力，从事于政治主张的实现。加上神宗表面上确实一直信任有加，尊敬礼遇备至，一切政治设施都可以依次施行，通畅无阻没有人从旁牵制。这是从专制时代政治家的立场来看，未尝不是千载难逢的相遇。但是群臣百官却侧目而视，怨恨毁谤集于一身；一个命令发出就阳奉阴违，一件事做起就当面奉承内心诽谤。即使张居正不逃避辛劳怨恨，身心已经交相感到疲惫困顿。于是在万历八年（1580年）三月一再上疏请求退休。他的第二次奏疏尤为迫切，大致说：
现在我请求退休，也不是为了决定长久离去，只希望几年的时间，暂停驱策，稍作休息缓解体力。如果没有马上死去，国家或有大事，庆幸皇上召我，早上得到命令，晚上就上路，即使执持枪槊，效忠战死在疆场，也不会逃避，这是我爱惜身家性命，也是为了爱国啊（《再乞休致疏》）。
这些话可以说是竭诚真挚的心念而极为委婉的表达了。但是奏疏上呈始终不被批准；慈圣皇太后李氏并告诉神宗说：“张先生接受先帝托付，怎么能忍心说离开？等到辅佐你到三十岁，再做处断，让后来的人，不算晚。”张居正不得已，于是就不敢再说退休了。因此劳累过度以致病倒，到万历九年（1581年）九月就因病卧床。神宗频频颁布敕谕探问病况，大出金帛为医药费用。张居正因为神宗屡次让宦官召见他，于是带病勉强起来。到第二年二月张居正疾病复发，经过四个月依旧没痊愈。神宗屡次降下手谕问安，赐内府膳食，并察看医药。百官也斋醮为他祈祷消灾赐福。神宗命令内阁大臣张四维等处理内阁中细碎的政务，大事就让张居正决断。等到张居正病重，又一次上呈奏疏乞求退休，让他活着回到故乡，神宗始终不答应。这一年夏天六月二十日，这一代伟人最终鞠躬尽瘁而死。发出报丧凶讯，神宗惊愕悲悼停止上朝。派司礼太监张诚监护丧事，赐赠丰厚。慈圣、仁圣两宫太后以及宦官都赐给金币。赐令祭祀十六坛。追赠上柱国，谧号文忠，葬在江陵。
张居正已经去世，于是张四维接任首辅。张四维是张居正所推荐的人，当他刚刚轮值，恭顺的像一个属吏，不敢以官僚自居。辽东开始刚刚奏报大胜，没有给予张四维赏赐，心里已经很不满足。等到辽东再奏报胜利，张居正正好回乡安葬父亲，神宗归功于张居正，派使者快马告谕令他划定爵禄和赏赐，张居正就分条列举上奏朝廷。当时次辅吕调阳已经和张四维等人商议决定功劳级别，而假冒滥用的很多。张居正认为赏罚分明，就足以劝善惩恶，就像这样荒谬，真是遗憾，于是就多而杂的全部追回。吕调阳内心不安，随着就请求退休离任，张四维就更怀恨在心，急忙想着报复；等到他接替张居正执政，又和张居正所引荐的王篆、曾省吾等关系恶化，于是再迁怒于张居正，想要能在张居正死后中伤他。恰巧奸宦张诚在神宗面前构陷张居正，张四维观察神宗眷顾张居正的心意已经改变，于是也随之而落井下石。于是张居正死后才一年多，而大祸就发生了。根据周圣楷所撰写的《张居正传》，张居正死后惨遭横祸，正如以下所写：
正值张居正去世，皇上所宠幸的宦官张诚以冯保和张居正结交专横报告，神宗动了心。和张四维友好的就把这件事泄露给张四维，于是唆使他的学生极度辩论冯保以试探神宗，神宗就贬谪冯保到南京，抄没了他的家。言官窥探皇上的心意，更加极端地尽力攻击张居正，以及他的党羽。于是剥夺了他的上柱国太师，再夺谥号，削除了他几个儿子的官职。御史羊可立，追论张居正的罪行，于是就说张居正私自构陷辽东庶人朱宪㸅入狱。朱宪㸅的妃子就诉讼，并且说：“庶人金宝数以万计，全都被籍没入张居正府了”。 神宗正值厌恶张居正之事，就立即查抄张居正之家，于是命令张诚和刑部右侍郎邱橓，与锦衣卫指挥给事去，同时调查构陷辽王朱宪㸅事的原委。辽王朱宪㸅，他的父亲王去世，没有设立，而张居正的祖父为护卫士兵。太妃听说张居正年少就敏悟聪颖，而且和辽王同龄，召见了他并感到奇异。赐给他酒食，而使辽王朱宪㸅坐在下面，并且说道：“你没有才能，应当为张先生所驱使。”辽王朱宪㸅因为这个感到惭愧而衔恨于他。正好张居正考取进士，辽王召见他的祖父虐待他到死。而辽王饮酒无度，残暴他的国民，远近的人都怨恨他，屡次弹劾上奏，于是被削没封地，被囚禁而死。所谓金宝，是仇恨的说法。邱橓等查抄了他的家，害怕不合乎要求，于是拘押他的儿子们，极尽鞭笞。张居正的长子张敬修自缢而死，家里人死的连续不断，荆州一带骚动而受到牵连。案件审定，尽数削减张居正的官秩，剥夺以往所赐玺书四代诰命，贬谪他的儿子张编修、张嗣修到边关戍守。
又根据《明鉴》（卷十）记载称：“当时，潞王婚礼所需珠宝还没有准备好，太后认为也是。皇上说：‘办这事不难。一年以来朝廷大臣没有受到耻辱，把全部珠宝都献给张居正和冯保两家了。’从这里张先生的称呼，绝对是忌讳；而没收的举动也根源在这里”。又说：“没收他们的家产。他们的财产不到严嵩二十分之一。上面说……：‘张居正诬蔑宗亲藩篱，控制言官，蒙蔽皇上，专权乱政，欺骗主上忘恩负义，谋划国事不能尽忠，本应该开棺戮尸。顾念效劳朝廷有些年日，暂且免除尽数法办’。”《明史·张居正传》中记述了查抄张居正之家时的惨状，说“荆州守令事先登记人口，锁闭张居正的家门，子女们大都逃进空屋中躲避。等到门打开，饿死的有十多人。张诚等将张居正的几个儿子兄弟的家藏全部搜出，获得万两黄金，十多万两白银。张居正的长子礼部主事张敬修忍受不了刑罚，自己屈招寄存三十万两白银在曾省吾、王篆和傅作舟等人那里。”……（《明史·张居正传》）而张敬修所写的血书，写到“……当初议论纷纷的情形和官吏士卒们咆哮的情状，都是我生平没有经受过的；更何况身体被枷锁紧系头上带着幪巾呢？在我张敬修固然死不足惜，只是冤枉定罪我的先父收受贿赂有二百万银钱；却不知我先父自从历任官职以来，清廉耿介的声名在天下广泛流传，不只是变卖家产竭尽资财不能抵完，就是立马粉身碎骨也难以充当。……将要考虑议定审判的时候，罗织罪名加罪于人，都不可预测，人不是木头石子，怎么能堪忍如此的折磨呢？现在被囚禁在牢狱，风雨萧条，青草鸣蛙，实在是增添我的悲伤。因而敬告天地神明，决计以一死而万世不在羞愧！……我的先父在朝有福禄满溢的嫌怨，离职有忧患国事的顾虑，只考虑接受临终遗诏的重托，以身殉国，不能事先预兆到未来的祸害，以至于今。而他的功劳罪过和现在辽东藩国诬蔑上奏他的事，自然会有天下后世的公正论断，在我张敬修没必要辩解。只是定罪我家收受贿赂的银钱和三家之寄，都不是一时就能了结的案件，怎么敢于欺骗上天迷惑众人以此作为逃脱祸患求得生存的打算呢？不得已而寄托于书信，咬指以剖明真心。这个书帖送各位，当你们看到不要认为我张敬修是匹夫的小气节，而甘愿在困厄之境……”（见《张文忠公全集》附录二）唉，这真的可以说是人世命运的悲惨变故到了极点，不是天理人情所能衡量测度的。
但是我有不能不说的：以张居正的忠君爱国，卓著的功勋；以神宗对张居正信任有加，尊敬礼遇备至；而就在他死后不久，轻信小人的谗言离间，荒谬到想要借查抄张居正之家以敛取财货，只是因为一念的贪婪，最终背弃君臣的大义，凉薄如此，还有什么话说呢！特别是自从张居正死后，以神宗的贪婪不足为君，而又没有了像张居正这样忠诚耿直的臣子来匡正辅佐，接任张居正执政的人又明鉴于张居正以忠诚正直而遭受横祸，就和之前的所作所为完全相反，只知道用阿谀奉承取悦君上；于是神宗自以为是，作威作福，一意孤行，肆无忌惮，而矿税的征收苛刻，尤其足以祸国害民。推究到了极点，国内农民起义就会屡次兴起，已经出现闯王李自成和大西王张献忠祸乱的先兆；外面是满族崛起，居然出现了覆灭邦国的兆头；于是张居正一辈子惨淡经营的复兴事业，即使能暂时收到转移形势挽回末运的功效，而最终无补于明朝皇室社稷迁移的局面。君子在此，没有不私下感叹神宗给祖宗邦国遗留下的祸患，咎由自取，但是很可惜张居正的宰相事业中断，相继无人了！