隆庆六年（1572年）五月，穆宗身体不适，召集张居正和高拱、高仪一同接受遗诏辅佐朝政。第二天明穆宗驾崩，明神宗继位，年龄才十岁。朝廷下诏令张居正察看大行皇帝（旧时皇帝或皇后初崩称为“大行”，此指穆宗）的陵墓。当时张居正和高拱因为太监冯保的事，嫌隙越来越深。等到张居正察看陵墓回来，高拱已经被冯保诬陷罢免。高仪不久也因病去世。张居正从此就以内阁首辅的资格，一人掌权了。
张居正和高拱原来互相十分投合，高拱得到再次启用，也是张居正所引荐招来的。自从皇后陈氏、皇贵妃李氏相继离位后，两人以志同道合的交情，继承周公、召公共同辅政的佳话，实在应该同舟共济，相得益彰了。无奈高拱蓄意报宿怨于徐阶，唯恐来不及控制徐阶。张居正无论为公为私，在当时情势之下不能帮助高拱落井下石。而高拱以张居正不肯轻易认同，最终迁怒到他。两个人的嫌隙最终激化，高拱自然不能推卸责任。至于冯保的事，就尤其以高拱刚愎自用而自招忧患，而促成冯保反咬一口。根据《明史纪事本末》（卷六十一）的记载：
当时太监冯保正在朝中掌权，假传大行皇帝遗诏说：“阁臣与司礼监一同接受临终遗命”。朝廷大臣听了都很害怕。一天内派人传圣旨到内阁。高拱说：“这话是什么人说的？皇帝年幼，都是你们做的，我要把你们都驱逐出去”。宦官回报，冯保因吃惊而改变神色，谋划驱逐高拱。
由此可知高拱的离去固然是因为冯保陷害，而冯保陷害高拱，又是高拱逼迫使其如此。高拱对于冯保掌管司礼监，当初因为讨厌他的为人，所以吝惜而不给，等到冯保假传诏令自己取得，高拱又想把他的权力收到内阁，接着又命令科道各官纷纷上奏弹劾冯保，想要用严厉的法令来处置他。冯保以一个宦官小人的身份，在这种威胁之下，怎么能不努力谋求自卫，一定要除掉高拱后才感到痛快吗？确实啊！正如陈銮之言所说：
明朝宦官的权力，根深蒂固，一下子很难转移。高新郑（按：高拱是新郑人，所以用地名来称呼他）正值后宫掌权，君主年幼（按：指仁圣、慈圣两宫太后和神宗），帝王宫廷与官署相隔绝的时候，于是想夺取司礼监的权力，全部归到内阁，他的谋划本来已经十分疏阔了。更不用说不能驱逐冯保了；即便正好除去一个冯保，也一定会再用一个冯保。这些官宦鄙陋，怎么能比冯保贤能而被任用呢？而且切近之间，对抗过分激烈，那么就会发生类似“南宫之变”“甘露之变”这样的变革，令人寒心。高拱固执而粗疏，不能稳居其位是一定的。（《张文忠公全集》附录二《陈銮重刻张太岳先生全集序》）
由此看来，那么高拱被驱逐，实在属于咎由自取，和张居正有什么关系呢？高拱既然因为徐阶之事衔恨张居正，在冯保之事刚开始就怀疑张居正和他相互勾结，等到他的党羽群起攻击冯保，又严密警戒不让张居正得知，是他们先用小人之心对待人，公开给张居正以难堪，又怎么能是张居正的过错呢？但看高拱欺侮张居正是如此的厉害，而张居正在王大臣的案件中，还亲自极力为高拱辩解，才得以幸免于株连；当高拱已死，又靠张居正的极力请求，才得以平息神宗的怨怒而赐予祭祀礼葬。从前孔子说过：“以直报怨。”像张居正这样，足可以以此相称而没有羞愧了。但是他仍然不能被人谅解，导致他有“依附冯保驱逐高拱”的嫌疑，蒙冤遭受出卖朋友谋求名位的诽谤，这真的可以说是所说的是非颠倒，众口铄金了。
张居正被任命为内阁首辅执掌朝政，正值君主年幼初立，人心疑惧不安，朝廷的法纪衰败的时候，要想重新振作君主的威严，除非提高宰相的职权不可。大概从洪武年间胡惟庸谋反被诛杀以后，就废除了丞相的官职，却用六曹来分掌政务，另外以殿阁词臣加孤卿的头衔，司掌部门票旨的事，而称之为内阁大臣，用来代理丞相的职权。这在英明的君王统治的时候，原可享有独自整治朝廷法纪的声名，以避免把权柄给他人，自身反而面临危险，防微杜渐，君权集中，固然是专制政体做到了极致。无奈继任的君主未必都具有才能和智谋，君主本身既然已经不谙熟法律，不能进行振兴变革的事宜，而内阁大臣又以权力轻微，自然难于胜任匡正辅佐的职责。于是以前防止宰相的权力过重，现在渐渐连君主的威严也一并丧失；朝廷内政不修，它从开始到现在都是渐渐蜕变的。张居正洞察到其中的弊端，深深地知道要重振君主的威严，必须先从提高宰相的权力入手。确实在专制政体之下，君主每常由于世袭而更加有人才难得的叹息，辅佐的大臣就由选拔而容易获得辅佐帝王的人才；宰相的权力提高，即使君主平庸低劣，还可以依赖辅臣辅佐襄助的力量，收到垂拱而治的功效。这在当时神宗年幼却君临天下的特殊局面，尤其有其必要。
只有当君主年幼初立，人心疑惧不安的时候，倡导提高宰相的权力，在张居正本来就忠贞自持立志不移，不怕劳苦和招怨，而上由君主，下到群臣，如果不能做到真诚信任，行动一定会遭到牵制和阻挠。尤其从高拱离职，满朝的文武百官，对张居正不能谅解，已经招致很多人怨恨；如果不是善于在其间调停处理，那么不利于幼主的流言，将会让张居正内心不安，而无法得到幼主和慈圣皇太后李氏、仁圣皇太后陈氏的信任。张居正在这个时候筹划成熟，一方面既力求博取君主的信任，一方面又设法谋求百官的拥护。其中的经过，实在是煞费苦心，才逐渐收回成效。这里只是略加陈述，由此可见君主专制的国家政体之下，政治家争相夺取政权的手腕，固然和民主国家所走的道路迥然不同了。
神宗皇帝幼年即位，慈圣皇太后李氏、仁圣皇太后陈氏确实有参与用人行政的权力。所以张居正想要求得神宗的信任，一定要先得到皇太后李氏、仁圣皇太后陈氏的信任。张居正所采取的策略，即以效法祖宗法制的名义，使慈圣皇太后李氏、仁圣皇太后陈氏相信他的举动都遵循原来的规章制度，不再怀疑他实际的兴办和改革。根据《明史纪事本末》（卷六十一《江陵柄政》节）所记载如下：
张居正执掌朝政以后，激愤感慨以天下为己任，朝廷内外都盼望着看到他的风采，他一心在尊重君权，考核官吏实情。曾经说：“明太祖得到神圣的威严，明世宗能领会其中的道理，因此高卧在皇宫之中，常年不上朝而天下不乱。现在的皇帝，是明世宗的孙子，为什么不能效法呢？”
又张居正的《初上神宗谢召见疏》也说：
为祖宗敬慎守持旧典，不敢以主观变乱更易；为国家爱惜培养人才，不敢以私心取舍：这是我效忠皇上的职责啊。仍然希望皇上考虑祖宗缔造基业的艰难，追念先皇对您的眷顾，继今更要讲求学问勤于政事，亲近贤良远离奸佞，让宫廷与官署形成一体，上下团结一心，以成就和乐长久的治安。
由此可见，张居正大概想用旧瓶装新酒，假托效法祖宗的名义，暗地里以革新为己任。当守旧势力正强盛的时候，若不这样做固然不能缓和反动势力而促成改革的成功，更怎么会谈得上让宫廷和官署形成一体、上下团结一心呢？这是张居正煞费苦心，用心到了别人所达不到的地步，不值得为识见短浅的人提及。至于他连通宫廷和官署的策略，就在善于利用冯保作为自己的辅助。张居正利用冯保，就是反对他的人指摘他“依附冯保驱逐高拱”的借口，实际上张居正本来别有苦衷，正如陈銮所说的那样张居正驾驭冯保，好言好语、和颜悦色地对待，使他就范，然后宫廷形成一气，而只能任我所为；控制有方，冯保也不能有什么过错。正如曲逆侯陈平与辟阳侯审食其交好，梁国公狄仁杰屈从于一群宵小，计议谋虑最深，调解周旋最大，不屑于用小的节操来自我束缚”（《重刻张太岳先生全集序》）。那么，张居正对于冯保，固然在于利用他，而不是依附于他，固然在于引导他向善，而不是依从他作恶。这正是张居正善于使用政治手腕的地方，以此来看这和高拱一味地刚愎自用不能容人，固然不能相提并论了。何况张居正执掌朝政，纯粹是以自我为主导，绝对不肯依赖别人。以张居正自视是如此高尚，自信是如此坚定，而说他甘于依附冯保以取辱，不也很颠倒吗！他们用这样的言论来攻击张居正，但又同时责备他“手握重权差点震慑了皇上”。能有震慑君主的威严，但却仍然在一个宦官的前面恭顺服从，我不知道他们那些肆意欺骗的人，又怎么能自圆其说！可见神宗和慈圣皇太后李氏、仁圣皇太后陈氏对张居正尊重有加，把朝政都托付给他，即使神宗在张居正死后，因为误信谗言离间而忽然改变初衷，但在张居正执掌朝政期间，固然所受到的恩惠非同一般，被尊以师礼，历经十年如一日，可以看到宫廷与官署形成一体的谋划最终得以实现，而张居正因势利导的功劳确实足够多了。
即使如此，张居正当前急迫地等待解决的困难，固然有十倍百倍于此的。大概就其当时的环境而言，不难在委曲求全，以取得神宗与慈圣皇太后李氏、仁圣皇太后陈氏的信任，而难在运用整治措施宽大和威猛相互补充，从而博取满朝文武官僚的同情。张居正于前者虽然已经如愿以偿，但在后者就非常难使他们就范。实在是因为朝廷纲纪败坏，由来已久，玩忽职守已经养成，突然很难振作，正如张居正所说的“形势已经养成智者也不能用心”，大概是实情。于此想要提高相权，从而收取以德化人的功效，不仅仅只是示以宽大所能奏效，还要凭借威力来解救他们的困境。根据《行实》所说：
张居正的治国之道虽然方直，内心实有悲悯之情。年少时读《春秋传》，感慨地说：“古代称治理国家的目的在顺应民心。有以违逆作为顺从的，就是子产。我差不多也是这样的吧！”他论及治理，要告诫官吏不可违法失职，治理百姓，不独断专行不姑息纵容，有挽救时世的心志。大概他独自洞见法网稍微严密就没有能相互抵触的，法纪可以公布却不能使用，特意当初引用纲纪，不能不牢固地掌握权柄而听信任用他。打算等待天下人遵循制度发挥功用，化风成俗，然后放宽法网，撤销繁杂苛细的法令，给百姓晓谕恭谨宽厚之道。
由此看来，张居正从儒家的立场出发，沿袭郑子产的遗规，偏重法家的治国之术，大概也是不得已罢了。如诸葛武侯，如王安石，他们之所以能够治理乱世扶持危局，使衰弱的时局得到振兴，足可以和管仲、商鞅相媲美而没有羞愧的，他们迫不得已的苦衷，固然在当初没有什么不同。张居正采用法家治国之术，第一步的具体表现，就是为了整顿纲纪严厉考核官吏这一事。至于他的用意就不仅仅使群臣知道年幼的君主不能被欺骗，尤其在于使他们知宰相的职权不可侵犯。所以在执掌朝政的开始，就首先请神宗颁发考核百官的诏令，诏令上大致说：
朕刚刚继承帝位，想要裁汰众官职，谋取新的治理措施，南京六部等衙门四品以上的官员都要自我述职，是去是留都由皇上裁决。（《遵谕自陈不职疏引》）
这一举动在当时实在是至关重要，大概既经考察，那么对失职的官员，固然可以更加严格地淘汰，使之作为肃清官吏违法失职的警戒；对反对分子，又可以姑且作为警惕，借此平息他们的反叛之心。真可谓一举而得了。以及官员是去是留已经确定，又请告诫群臣，召集百官在午门外接受告谕。所拟定的诏令，就如下面的叙述：
据说治国之道的关键在于端正人心，劝阻的关键在于先告知导向。朕以年幼得以继承祖宗的基业，日夜战战兢兢，如同面临深渊。依赖文武贤臣同心尽力，匡正我不明事理，共臻太平。就最近几年来，士人风气浇薄，官方凋敝。寻找疏漏，作为专门夺取名利的媒介，鼓动迷惑亲朋好友，公开从事排挤的行径。诋毁老成谦让是无用，称赞谗佞机巧是有才。横生爱憎之情，恩怨情仇交错。于是使朝廷赏罚大权，白白地成了臣子们酬谢报答的资本，礼义廉耻这四种立国的纲维几乎不能彰显，怎么能使具备九德的人都能担任官职？我刚继承帝位，深深地明了弊端的根源，急迫地想要大力芟荑，用来澄清浊气。但是考虑刚刚开始坐朝理政，广布恩泽，铦锄芟草或许会伤及芷兰香草，密布法网恐怕惊吓住鸾鸟和凤凰。因此除去过于嚣张的，稍微表示责罚和警戒，其余的都尽赐怜爱和宽恕，令他们改过自新。《尚书》不是说了吗？“处事公正，没有偏向，圣王之道就会宽广无边；处事公正，没有偏向，国家的治理就会井然有序、安详娴熟；处事不会反复无常，圣王之道就会正直通达而不偏斜”。我将要嘉奖群臣百姓，共同依归大中至正之道，你们诸位臣僚也应该彻底改正以前所犯的错误，同心协力共同完成帝王以仁道统治天下的大业。从今以后，你们要崇尚精诚、忠贞不贰，恭谨职守，不要怀有私心欺骗君上，不要拿着俸禄来结交权贵，不要曲从卑污以随顺时势，不要攻讦诋毁相互勾结以败坏政治！负责辅佐协助的就应当同心协力和衷共济，不要亲近勾结于邪党奸伪，以阻塞公正之道！负责选拔、考核官吏的就要虚心纳物，不要任意好恶，以开启邪曲的门径！有官职的人，无论朝廷内外，都应该出谋划策救济艰难！有进谏的责任，公认的是非，大家都应该做到积极正直来接纳听取！大臣应当崇尚德高望重，有正直立朝的作风。小臣当砥砺品性，有廉洁省俭的操守。但愿朝政清明，时世康泰，以达到人才济济的美盛，回到正直通达的境域。你们也都能功名卓著、永垂青史，福禄绵延荫及子孙，难道不好吗？倘若因循守旧，故步自封，以朝廷为一定可以违背，以法纪为一定可以干涉，那么我祖宗法典很严，我不敢赦免你们！你们诸位臣僚，应该全部了知我的心意！要恭敬啊，领命遵行！启谕。（《请戒谕群臣疏引》）
这项诏令已经颁发，当时群臣百官无不畏惧警惕，朝纲为之一振。明朝自从明武宗失政，君主的威严败坏，将近七十年；神宗作为一个年幼的君主，竟然能够在朝纲已经败坏的时候重新振兴起来，那么张居正辅佐之功，不可埋没；至于宰相的权力因此而得到提高，固然还是很小的一部分。然而众人不明，仍然狂妄放肆任意诋毁，正如高拱所说，就可以见其一斑。他说道：
人心浮动，科道官各自准备奏本想说，荆人（指张居正）就只称病不出来。科道以为内阁中没有人，姑且等待。而张居正出来，就对科道各官说：“今后内边事，不要议论”。大家都置身事外静观事态发展，而张居正以上奏揭帖，考察百官。既然命令已下，科道各官就都要听从处分，谁敢声称？于是只要有丝毫见解和自己不同的人就都除掉，而留下的人又晓示恩义来收买他。而且经历一番风雨之后，大家都以被留下作为幸运，而从前的事不再提起。而他却借用党羽，布满朝廷，与我所做的事完全相反。笑嘻嘻地掌管定三台印，里迎外合，挟天子以令诸侯，乾坤世界任其翻弄，不再知自己是谁，为什么呢？（《高文襄公文集·病榻遗言卷三》）
这篇文章可以说肆意诋毁达到了极点。由于高拱不满于张居正，他肆意诋毁，固然是无足轻重。但是他所秉持以攻击张居正的观点，却是是非公道所攸关的，这不能不辩解。在张居正在最危难的时候接受王命，在朝廷积弊很严重的时候求取功业，如果不除去异己，就不足以清除反叛而谋求革新，如果不选用志同道合的人，就不足以谋求合作而取得实效。至于挟制君主以抬高自己的地位，以威权驾驭属下，那么尤其是为了顺应时势的需求，掌控成败的关键。凡是这些都是政治家实施政策的重要方针，在开明的政治体制之下当然会被法律所允许，在专制政体时期尤其是利害所攸关。张居正以当机立断的作风，确定了正本清源的谋略，这是出于不得不这样，而不应该引以为咎。更何况他以一介的儒臣，担当国家政务重任，对上既有报答君上特殊知遇之恩，对下更希望有人来安抚百姓，使百姓休养生息。而且他毕生的抱负，原在挽救时局匡扶君上，协助完成盛世宏业。一旦朝廷纲纪大权掌握在手，一直以来的期望得以偿还，想要完成当前的功业，自然要扫除从前的积弊。然而高拱以和自己的所为全部相反来责怪张居正，不将更加显示张居正除旧布新的功业吗？观看张居正《辞免恩命疏》，其一则写道：
能力弱小而地位尊高，就容易有力不胜任而败事的危险；功劳微薄而获取丰厚，就有《诗经·伐檀》的讥刺。我虽然愚笨，自我估量还很清楚。不考虑知足，就一定会很快招致罪过而衰败覆灭。（《辞免恩命疏》）
其二则写道：
朝廷慎重爵位与名号，必定从贵戚皇亲开始，用来显示大公无私；臣下虽然竭尽辛劳，不敢说自己有功劳，用来彰显重要的本分。……我接受先帝嘱托的重任，日夜战战兢兢，只怕不能称职敷衍塞责。凡是大礼大政，都遵从祖宗法典，只遵奉皇上英明的决断，我不过鞠躬仰赖于下罢了，又有什么功劳呢？（《再辞恩命疏》）
其三则写道：
承蒙皇上：信任专篇，以老师的礼节尊宠我，每天承奉进见的殊荣，每件事都要询问，有建议一定听取，我作为臣子的心志已经满足，心愿已经如意。……又怎么敢过于冒犯非分的恩赐，以招致必然的灾祸呢？（《三辞恩命疏》）
这是张居正内心放下了财利荣禄，固然已经显明突出。再看《明史》称赞他的政绩，说：
张居正执政，以遵奉君主的权力、考核官吏的职责、赏罚有信、统一号令为主。即使万里之外，早晨下达而晚上执行。……太仓的粮食可供十年。……太仆的金子也积存四百余万。又为考核官吏采取措施而整顿吏治。……从此一切都不敢文过饰非，政体清明严肃。能以智谋权巧控制下属，很多人都喜欢他尽职尽责，因此世称张居有知人之明。（《明史·张居正传》）
这是他执政的显著效果，更是有口皆碑。因为他内心放下了财利荣禄有如那样，而他执政的显著效果也有如这样，可以得知他争相夺取政权的动机，在成就功业而不在荣禄爵位，在实际功效而不在虚有的声名。呜呼！像张居正这样的人，真的是社稷之臣，超然不失为大政治家的风度的人了！那些议论纷纷的口舌，又怎么能损害他丝毫呢？